腦性癱瘓是導(dǎo)致兒童殘疾的主要原因之一，綜合康復(fù)是腦性癱瘓的主要治療措施，但其見效緩慢，停止康復(fù)訓(xùn)練后可能出現(xiàn)不同程度的倒退，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。基于動(dòng)物和臨床研究證實(shí)，干細(xì)胞移植作為治療腦性癱瘓的有效策略，表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。

本文旨在綜述近年來國內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療腦癱的研究進(jìn)展，以期為腦性癱瘓的臨床治療提供參考。

腦性癱瘓(CP)是一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)功能障礙、活動(dòng)受限癥候群，這種癥候群是由于發(fā)育中的胎兒或嬰兒腦部非進(jìn)行性腦損傷所致，以運(yùn)動(dòng)功能障礙為主要臨床癥狀，伴隨感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉、骨骼問題。CP是導(dǎo)致兒童殘疾的主要原因之一，近年來其發(fā)生率盡管有所下降，但面對(duì)龐大的人口基數(shù)，其致殘率，以及其所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然不容忽視。研究 發(fā)現(xiàn)，發(fā)達(dá)國家CP的發(fā)病率為1.84%。

2018年，最新研究發(fā)現(xiàn)，我國腦性癱瘓的發(fā)病率為2.48%。患病率為2.46%。

目前，治療CP的主要手段仍以康復(fù)訓(xùn)練為主，包括物理因子治療、運(yùn)動(dòng)治療、語言治療、選擇性脊神經(jīng)根離斷術(shù)以及肌肉 注射肉毒素等措施，但上述治療措施均存在見效慢，且干預(yù)停止后可能出現(xiàn)倒退的缺陷。

因此，尋找替代性或補(bǔ)充性的治療措施迫在眉睫，大量的研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植可改善腦癱患兒的各項(xiàng)功能。本文通過對(duì)近年來國內(nèi)各大醫(yī)院干細(xì)胞移植治療腦癱的研究進(jìn)行分析和總結(jié)，以期為腦癱的臨床治療提供參考。

干細(xì)胞移植對(duì)腦癱的作用機(jī)制

目前，腦癱發(fā)病因素眾多，尚未發(fā)現(xiàn)確切的單一致病因素，主要包括:

• 產(chǎn)前因素—懷孕者長期接觸有害物理因素，宮內(nèi)感染，宮內(nèi)畸形，產(chǎn)時(shí)因素—早產(chǎn)，新生兒窒息。
• 產(chǎn)后因素—腦室內(nèi)出血，室周白質(zhì)軟化癥、敗血癥和新生兒卒中。

其中，宮內(nèi)感染是引起早產(chǎn)的重要因素之一，可通過胎盤引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻止少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟為髓鞘，影響神經(jīng)環(huán)路的連接，還會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡或壞死。影像學(xué)研究顯示，腦癱的病變范圍廣泛，包括大腦皮質(zhì)、 腦深部白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)和小腦。其中早產(chǎn)腦癱兒損傷的部位多位于大腦側(cè)腦室周白質(zhì)，而足月腦癱兒發(fā)生的損傷部位多位于大腦皮質(zhì)。

干細(xì)胞移植可通過不同作用機(jī)制去治療腦損傷，對(duì)干細(xì)胞移植治療腦癱的機(jī)制闡述如下。

一、干細(xì)胞的替代作用機(jī)制：干細(xì)胞的替代作用是指具有自我更新和分化的潛力的干細(xì)胞通過移植可存活、增殖、遷移和分化成目標(biāo)神經(jīng)細(xì)胞，并與宿主組織產(chǎn)生正常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接。

二、營養(yǎng)支持機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)CP患者功能恢復(fù)源于旁分泌機(jī)制，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境，干細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子、血管性內(nèi)皮生長因子等的分泌影響神經(jīng)元的存活、軸突髓鞘的形成以及神經(jīng)環(huán)路的建立。

三、干細(xì)胞的抗炎作用：炎癥反應(yīng)是機(jī)體損傷免疫保護(hù)的正常病理過程，CP患者腦損傷初期釋放過量促炎因子并引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和興奮性毒性，可導(dǎo)致腦組織損傷。

因此，干細(xì)胞治療腦性癱瘓的治療效果可能涉及以下機(jī)制：干細(xì)胞進(jìn)入腦后，可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞，并替代受損細(xì)胞，然后重新建立與其他神經(jīng)細(xì)胞的連接。干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，保證神經(jīng)元存活，促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細(xì)胞還能誘導(dǎo)和加速內(nèi)源性修復(fù)。

盤點(diǎn)國內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療腦癱的臨床案例

國內(nèi)運(yùn)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的醫(yī)院

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一組具有體外增殖、分化和釋放營養(yǎng)物質(zhì)的細(xì)胞群，可調(diào)節(jié)血管生成、抗細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)。

2019年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院在中國輸血雜志發(fā)表了一篇臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療小兒痙攣性腦癱的臨床研究。

目的：觀察臍血間充質(zhì)干細(xì)胞(UCMSCs)移植治療痙攣性腦性癱瘓的臨床療效。

方法：采用隨機(jī)數(shù)字表法將痙攣性腦性癱瘓患兒20例分為對(duì)照組(12例，Vojta運(yùn)動(dòng)療法)和治療組(8例，UCMSCs移植療法)。治療組患兒經(jīng)靜脈途徑分次注射UCMSCs，7d注射1次，4次為1療程。分別對(duì)2組治療前、后對(duì)患者肌張力、運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)2種治療結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

結(jié)論：UCMSCs移植治療痙攣性腦癱與Vojta比較，療效快，可顯著降低患兒肌張力，提高運(yùn)動(dòng)能力。 

2020年，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科在期刊雜志《干細(xì)胞研究與治療》發(fā)表了一篇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文章。

結(jié)果：共入組患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治療并完成了預(yù)定的評(píng)估。兩組AE發(fā)生率無明顯差異。此外，與對(duì)照組相比，hUC-MSC組的ADL、CFA和GMFM均有顯著改善。此外，移植后12個(gè)月，hUC-MSC組5例患者中有3例18F-FDG標(biāo)準(zhǔn)攝取值顯著增加。

結(jié)論：我們的臨床數(shù)據(jù)表明，hUC-MSC移植結(jié)合康復(fù)治療對(duì)改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能是安全有效的。腦代謝活動(dòng)的恢復(fù)可能是腦癱患者腦功能改善的關(guān)鍵。

本研究的治療窗、輸注途徑和劑量對(duì)臨床應(yīng)用具有參考價(jià)值。

同年，南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院在干細(xì)胞國際主頁發(fā)表了一篇人類間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的證據(jù)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析的文章。

這項(xiàng)薈萃分析綜合了主要結(jié)果，表明hMSC療法在改善CP兒童的GMFM評(píng)分和CFA評(píng)分方面是有益、有效且安全的。此外，亞組分析顯示，hMSC療法在3、6和12個(gè)月內(nèi)對(duì)CP具有持久的積極益處。

2023年，贛南醫(yī)學(xué)院在中國知網(wǎng)上發(fā)表了一篇人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的療效與機(jī)制探究的文獻(xiàn)綜述。

結(jié)果表明，干細(xì)胞治療腦癱是安全有效的，根據(jù)亞組分析的結(jié)果所示，干細(xì)胞的治療效果至少在一個(gè)月后才能被觀察到，且MSC的效果優(yōu)于UCB；實(shí)驗(yàn)所獲取的原代細(xì)胞形態(tài)上、表面分子表達(dá)、成脂成骨分化能力以及增殖能力均符合MSC的定義，因此確定本實(shí)驗(yàn)成功分離了hUCMSC；本研究證實(shí)NogoA/NgR/Rho通路的下調(diào)參與了hUCMSC改善缺氧/缺血CP大鼠模型神經(jīng)行為狀態(tài)以及減輕腦損傷的過程。

國內(nèi)運(yùn)用神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱的醫(yī)院

內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(NSC) 位于大腦側(cè)腦 室下區(qū)(SVZ) 和海馬齒狀回的顆粒下 (SGZ)，大腦在一定條件刺激時(shí)，NSC會(huì)發(fā)生 內(nèi)源性增殖。NSC具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突質(zhì)細(xì)胞的能力，并負(fù)責(zé)維持體內(nèi)細(xì)胞的平衡和再生 。

2014年，江蘇省連云港市婦幼保健院在期刊雜志《中國婦幼保健》發(fā)表了一篇人神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱的臨床安全性研究的文獻(xiàn)。

目的：探討人神經(jīng)干細(xì)胞臨床治療小兒腦癱的安全性。

方法：對(duì)28例腦癱患兒采用立體定向移植的方法,將培養(yǎng)好的、符合需要的人神經(jīng)干細(xì)胞移植入患兒額葉、內(nèi)囊前肢或腦室旁等腦實(shí)質(zhì)處。比較手術(shù)治療前后患兒的血常規(guī)常用指標(biāo)、肝腎功能、出凝血時(shí)間以及體溫、血壓、精神狀態(tài)等一般情況有無差異。

結(jié)果：腦癱患兒治療前后紅、白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板、總蛋白、尿素氮、肌酐以及出凝血時(shí)間、體溫、血壓等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱的臨床應(yīng)用是安全可行的。

2015年，十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)兒童醫(yī)療中心在中國組織工程研究雜志發(fā)表了一篇神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓：神經(jīng)修復(fù)的效果和安全性評(píng)估的文章。

背景：神經(jīng)干細(xì)胞具有增殖、分化潛能,可修復(fù)腦部受損組織，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓是重要臨床方向。

目的：觀察神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓患兒的運(yùn)動(dòng)功能變化和安全性。

方法：分離人胚胎腦神經(jīng)干細(xì)胞,并進(jìn)行免疫熒光染色特異性蛋白鑒定后,靜脈途徑移植治療26例腦性癱瘓患兒。

結(jié)果與結(jié)論：26例腦癱患兒細(xì)胞移植前后血常規(guī)和肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均處于正常范圍，整個(gè)移植治療過程中未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。表明人胚胎腦神經(jīng)干細(xì)胞移植較安全，能改善腦性癱瘓患兒的運(yùn)動(dòng)功能，且對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)的治療起效比精細(xì)運(yùn)動(dòng)更快。 

2022年，安徽醫(yī)科大學(xué)發(fā)表了一篇人源神經(jīng)干細(xì)胞嗅通道移植治療小兒腦癱的單中心研究。

研究表明經(jīng)嗅通道予以神經(jīng)干細(xì)胞移植較綜合康復(fù)治療改善患兒的功能障礙無明顯優(yōu)勢。但試驗(yàn)組的安全性指標(biāo)在治療前后無明顯異常改變，且兩組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，表明經(jīng)嗅通道予以神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱是安全的，為探究通過嗅通道予以神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓的方法提供了循證學(xué)依據(jù)。 

2024年，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究中心在國際期刊雜志《兒科前沿》發(fā)表了一篇為接受經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植治療的腦癱兒童提供整體護(hù)理的文獻(xiàn)綜述。

結(jié)果表明采用經(jīng)鼻干細(xì)胞移植技術(shù)，針對(duì)經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植在兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的特點(diǎn)，提出了全面、新穎的整體護(hù)理方案，對(duì)指導(dǎo)患兒照顧者完成正確的護(hù)理，進(jìn)一步提高治療的安全性和有效性，減少并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

干細(xì)胞移植治療腦癱的方法

一、干細(xì)胞移植途徑

干細(xì)胞移植的途徑包括腰椎穿刺、靜脈注射、腦立體定位注射等。干細(xì)胞經(jīng)腰椎穿刺和腦立體定位注射可繞過血腦屏障(BBB)直接入腦。

而立體定位注射可能導(dǎo)致腦組織二次損傷，因此，腰椎穿刺或靜脈注射是目前干細(xì)胞移植的主要途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植可繞過血腦屏障，直接入腦且侵入性小，可重復(fù)進(jìn)行。

然而干細(xì)胞會(huì)殘留在鼻腔或者進(jìn)入呼吸道，有產(chǎn)生窒息的危險(xiǎn)，因此鼻腔內(nèi)移 植干細(xì)胞目前只應(yīng)用于CP的基礎(chǔ)研究。

二、干細(xì)胞移植作用的持續(xù)時(shí)間

已有的研究中，將移植劑量在4×106~６×108個(gè)/kg體重設(shè)為安全、有效的范圍。移植次數(shù)在2~4次，每次間隔時(shí)間為3~4d至6個(gè)月，移植效果以1個(gè)月為起點(diǎn)，移植次數(shù)越多，治療效果越好，移植效果持續(xù)最長時(shí)間為24個(gè)月。

Amanat等的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植后第12個(gè)月，患者的GMFM-66評(píng)分較干細(xì)胞移植后第6個(gè)月時(shí)顯著下降，MAS評(píng)分則顯著增加。

Gu等的隨機(jī)對(duì)照研究將40例2~12歲的CP患兒隨機(jī)分為UC-MSCs組20例和對(duì)照組20例，CP組接受4次靜脈注射UC-MSCs，每次移植間隔7d，單次劑量4.5~5.5×107/kg體重，２組均接受每日2次，每周6d的康復(fù)治療，持續(xù)到4次UC-MSCs移植結(jié)束，隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs組患兒的日常生活活動(dòng)能力評(píng)分、GMFＭ-88項(xiàng)評(píng)分和腦部代謝能力均持續(xù)改善，且在治療結(jié)束12個(gè)月后均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

Okur等的研究也發(fā)現(xiàn)，CP患兒在接受4次UC-MSCs移植后，隨 訪24個(gè)月，其功能獨(dú)立性量表評(píng)分、GMFCS分級(jí)和TCMS評(píng)分均顯著改善，上述研究表明，進(jìn)行多次干細(xì)胞移植可持續(xù)改善腦癱患者的粗大運(yùn)動(dòng)功能。

干細(xì)胞移植的安全性

干細(xì)胞移植后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)會(huì)影響其臨床應(yīng)用，在已有的報(bào)道中，不良反應(yīng)常與移植途徑相關(guān)。靜脈注射產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、腹瀉、發(fā)熱、便秘、嘔吐、蕁麻疹等，無需特別處理。治療結(jié)束后經(jīng)支持治療或可自行消退。經(jīng)靜脈注射單次注射劑量過大經(jīng)過肺循環(huán)會(huì)滯留到肺組織，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肺栓塞，通過優(yōu)化給藥次數(shù)可避免不良反應(yīng)。

腰椎穿刺產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛、輕度頭暈頭痛、惡心 嘔吐、癲癇、顱內(nèi)壓降低，最常見的不良反應(yīng)是注射部位疼痛、輕度頭暈頭痛、惡心嘔吐?而最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是顱內(nèi)壓低和癲癇，但經(jīng)腰椎穿刺移植干細(xì)胞后出現(xiàn)的癲癇癥狀，均與患者的既往史有關(guān)。

有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇或耐藥性癲癇患者在干細(xì)胞干預(yù)后，其癲癇發(fā)作頻率降低。干細(xì)胞是否對(duì)癲癇有治療作用或加重病情仍有待商榷。

總結(jié)

隨著國內(nèi)各大醫(yī)院進(jìn)行干細(xì)胞治療腦癱的臨床研究數(shù)量的增加，干細(xì)胞有望在不久的將來陸續(xù)上市，為腦癱患者的治療帶來新的選擇。

近年來，有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)和細(xì)胞因子有助于干細(xì)胞的分化和血管新生，不僅可以抑制細(xì)胞凋亡，還可加速受損神經(jīng)功能恢復(fù)。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

• ①已有的臨床研究隨訪觀察期較短，其長期有效性仍有待充分評(píng)估；
• ②不同的研究因入選人群和研究方案的異質(zhì)性，干細(xì)胞的來源、移植劑量、頻率和途徑尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

因此，探索干細(xì)胞移植對(duì)腦癱患者的實(shí)際效果，以及怎樣與其他技術(shù)有機(jī)結(jié)合和改進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)，還需開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以提供高質(zhì)量證據(jù)指導(dǎo)并提高干細(xì)胞移植對(duì)腦癱康復(fù)治療的效果。

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