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干細(xì)胞移植通過(guò)三種方式治療1型糖尿病的案例研究

近日,印度Jawale醫(yī)院在《Ann Med Surg (Lond)》雜志上面發(fā)表一篇文章,報(bào)道了干細(xì)胞治療1型糖尿病,將干細(xì)胞移植到網(wǎng)膜袋、腹膜和血液中的臨床實(shí)驗(yàn)研究?;颊呓?jīng)過(guò)干細(xì)胞移植治療一年后的平均體重增加、每日胰島素需求量及其治療后下降、HbA1c水平下降、空腹和餐后血糖下降、C肽水平上升和Anti-GAD下降測(cè)量了抗體滴度,發(fā)現(xiàn)其具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

簡(jiǎn)介

1型糖尿病是一種可怕的兒童自身免疫性疾病,在印度的發(fā)病率為0.26/1000。目前胰島素注射和胰島細(xì)胞移植是FDA批準(zhǔn)的治療方法。每天注射多次胰島素及其費(fèi)用對(duì)于大多數(shù)孩子來(lái)說(shuō)都是無(wú)法接受的。胰島細(xì)胞移植成本過(guò)高,只能緩解2-5年。

醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有許多有前途的動(dòng)物和發(fā)表的體外研究,其中干細(xì)胞在糖尿病大鼠中建立了正常血糖。為了1型糖尿病患者的福利,我們需要將動(dòng)物研究的結(jié)果帶給人類。需要開發(fā)一種新的、廉價(jià)且有效的方法來(lái)治療這種疾病。通過(guò)不同的途徑將干細(xì)胞植入身體的不同部位有不同的好處。因此,我們發(fā)明了用于1型糖尿病的自體骨髓干細(xì)胞療法,將干細(xì)胞移植到網(wǎng)膜袋、腹膜和血液中,使患者受益于所有3種方法。Omental pouch手術(shù)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中首次報(bào)道。

材料和方法

近5年來(lái)我用自體干細(xì)胞療法治療了21例1型糖尿病患者,同期將26例常規(guī)注射胰島素治療的1型糖尿病患者作為對(duì)照組。空腹血糖和餐后血糖、抗Gad抗體滴度、糖基化Hb和C肽水平以及患者體重和24小時(shí)內(nèi)的總胰島素需求是治療前和治療后要測(cè)量的變量。從患者自身的骨髓中采集干細(xì)胞,并通過(guò)密度梯度法分離。

干細(xì)胞移植方式

在移植干細(xì)胞前1小時(shí)開始靜脈輸注20mg/kg甲潑尼龍溶解在 100 mL生理鹽水中。移植細(xì)胞的平均數(shù)量為7.86×107。三分之一數(shù)量的分離干細(xì)胞通過(guò)1號(hào)放入Omental袋中。另外三分之一進(jìn)入腹膜腔。剩余的三分之一在100毫升生理鹽水中靜脈注射。

結(jié)果

最短隨訪時(shí)間為6個(gè)月,最長(zhǎng)為4年?;?個(gè)月才看到結(jié)果。父母每天通過(guò)血糖儀定期監(jiān)測(cè)血糖水平,并由患者的醫(yī)生相應(yīng)地調(diào)整胰島素劑量??崭寡呛筒秃笱?、抗Gad抗體滴度、糖基化Hb和C肽水平、患者體重和每日總胰島素需求量是要比較的變量。這些參數(shù)在治療前和治療后每3個(gè)月檢查一次。臨床結(jié)果在治療后一年結(jié)束時(shí)完全表達(dá)。因此,上述變量在治療日期后一年結(jié)束時(shí)進(jìn)行比較(表格1)。

中間部分?jǐn)?shù)據(jù)省略,可后臺(tái)留言獲取

表格1

一些患者由于負(fù)擔(dān)不起、缺乏動(dòng)力、當(dāng)?shù)鼐幼〉貐^(qū)缺乏可用性等各種原因而沒有每3個(gè)月發(fā)送一次調(diào)查報(bào)告。體重增加是1型糖尿病的重要預(yù)后指標(biāo)。測(cè)量?jī)山M治療前和治療后一年的體重。在治療組中,治療后平均體重增加約16%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01(圖A)。對(duì)照組平均增重僅為2.23%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖B)。

圖表A和B:顯示兩組的平均體重增加和百分比增加

一年結(jié)束時(shí),治療組中有3名 (14.28%) 患者停用胰島素,直到治療后三年才停用胰島素。其余19名 (85.72%) 患者平均胰島素需求量在治療一年后下降了51.68%,差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非常顯著,P<0.01 (圖C)。在對(duì)照組中,沒有患者停用胰島素,只有13.2% 患者的胰島素需求量比之前低,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖D). 58.6% 的患者胰島素需求量與之前相同,28.2%的患者胰島素需求量高于之前。

圖表C和D:顯示治療組和對(duì)照組的平均每日胰島素需求量下降

HbA1c水平在治療組中平均下降了35.78%,差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非常顯著,P<0.01(圖E). 對(duì)照組平均降幅僅為8.2%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖F), 62.6%的患者水平相同,29.2%的患者水平高于之前。

圖表E和F:顯示治療組和對(duì)照組的HbA1c水平平均下降

治療組空腹血糖平均下降42.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P < 0.01(圖G). 對(duì)照組空腹血糖平均下降8.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖H). 59.3%的患者空腹血糖相同,32.6%的患者餐后血糖水平較高。

圖G和H:顯示治療組和對(duì)照組空腹血糖水平的平均下降

治療組餐后血糖平均下降50.93%,差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P < 0.01(圖一)。對(duì)照組餐后血糖水平平均下降13.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖J)。5.3%的患者餐后血糖水平相同,31.6%的患者餐后血糖水平較高。

圖表I和J:顯示治療組和對(duì)照組餐后血糖水平的平均下降

治療組C肽水平平均升高89%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.01(圖表K)。在對(duì)照組中,C肽水平平均增加了11.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖L)。65.1%的患者C肽水平相同,23.8%的患者C肽水平較高。

圖表K和L:顯示治療組和對(duì)照組中C肽水平的平均下降

在治療組中,6名患者的抗GAD抗體滴度高于正常水平,一年內(nèi)下降至約67%,表明自身免疫部分逆轉(zhuǎn)(圖M)。在對(duì)照組中,有11名患者的Anti-GAD抗體滴度高于正常水平,其中只有13.8%的患者在一年結(jié)束時(shí)水平較低(圖N)。

圖表M和N:顯示治療組和對(duì)照組中抗GAD抗體水平的平均下降

干細(xì)胞治療后發(fā)現(xiàn)了一些副作用,但它們?cè)诤艽蟪潭壬鲜亲韵扌缘?,而且本質(zhì)上是輕微的。3名患者(14.2%)有輕度皮疹,未經(jīng)任何治療自行消失。5名患者 (23.8%) 出現(xiàn)術(shù)后疼痛,使用單劑量雙氯芬酸鈉注射液鎮(zhèn)痛后疼痛完全消失。2名患者 (9.5%) 有輕度惡心,無(wú)需任何治療。

討論

今天有證據(jù)表明,骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)分化為胰島樣細(xì)胞,在體外產(chǎn)生胰島素。這就是靜脈注射干細(xì)胞的基本原理。由于胰腺釋放的特定生長(zhǎng)因子,這些細(xì)胞中有許多可以到達(dá)胰腺并分化成胰島樣細(xì)胞。通過(guò)靜脈注射干細(xì)胞,可以通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能逆轉(zhuǎn)自身免疫。

與對(duì)照組相比,治療組的效果非常好(表格1)??崭寡呛筒秃笱恰⒖笹ad抗體滴度、糖基化Hb和C肽水平、患者體重以及治療前后的每日總胰島素需求量是要比較的變量。上述變量的差異是在一年結(jié)束時(shí)計(jì)算治療前后的差異,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該療法在逆轉(zhuǎn)自身免疫方面取得了部分成功。在沒有自身免疫力的兒童中獲得了最好的結(jié)果。具有自身免疫力的患者結(jié)果相對(duì)較差。

一年后只有一名患者重復(fù)治療。干細(xì)胞被植入腹膜和血液中。相比之下,他的變量進(jìn)一步提高了25-30%。盡管一個(gè)患者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著,但我們需要一系列有更多患者重復(fù)治療及其結(jié)果的系列。現(xiàn)階段我們可以希望更多的患者可以通過(guò)間隔多次重復(fù)治療,實(shí)現(xiàn)血糖正常和胰島素獨(dú)立。

結(jié)論

將干細(xì)胞移植到網(wǎng)膜袋、腹膜和血液中的1型糖尿病自體干細(xì)胞療法對(duì)于1型糖尿病的長(zhǎng)期治療是安全且有效的。它還部分逆轉(zhuǎn)了自身免疫。我們需要更多的案例和更長(zhǎng)時(shí)間的跟進(jìn)才能讓它變得更好。該療法為1型糖尿病患者帶來(lái)了很多希望,因?yàn)樗梢院苋菀椎刂貜?fù)多次。

參考資料:Jawale S. Stem cell therapy for type1 diabetes with transplantation of stem cells into the Omental pouch, peritoneum, and blood, experimental study. Ann Med Surg (Lond). 2022 Aug 27;81:104468. doi: 10.1016/j.amsu.2022.104468. PMID: 36147094; PMCID: PMC9486716.

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