1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，它攻擊胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致與胰島炎相關(guān)的胰島β細(xì)胞遭到破壞。胰島β細(xì)胞移植已被證明是T1DM的治療措施。然而，全球糖尿病患者人數(shù)呈對(duì)數(shù)增長(zhǎng)、供體供應(yīng)有限以及終生免疫抑制的需求限制了β細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用。已經(jīng)采取了許多治療方法來(lái)尋找β細(xì)胞的替代品，其中干細(xì)胞移植是最有希望的替代品之一。

2022年，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院在《frontiersin》醫(yī)學(xué)雜志子刊《Frontiers in Endocrinology》上發(fā)布了一篇《干細(xì)胞移植治療1型糖尿?。簭囊葝u素替代到β細(xì)胞替代》的綜述，該綜述表示在最近的研究中，干細(xì)胞通過(guò)重建免疫耐受性和保留胰島β細(xì)胞功能已證明具有治療1型糖尿病的潛在功效。cGMP級(jí)干細(xì)胞產(chǎn)品已用于人體臨床試驗(yàn)，表明干細(xì)胞移植對(duì)1型糖尿病有益，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

為了通過(guò)干細(xì)胞移植更好地緩解T1DM，在這項(xiàng)工作中，研究人員解釋了干細(xì)胞移植的進(jìn)展，例如間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、人胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 和骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) ) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療在T1DM治療中臨床應(yīng)用的證據(jù)。

干細(xì)胞移植治療1型糖尿病：從胰島素替代到β細(xì)胞替代

近年來(lái)，骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療在T1DM治療中臨床應(yīng)用的證據(jù)。近年來(lái)，骨髓造血干細(xì)胞 (BM-HSCs) 恢復(fù)免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細(xì)胞功能。這篇綜述文章提供了干細(xì)胞治療1型糖尿病中臨床應(yīng)用的證據(jù)。

1型糖尿病胰島素替代和β細(xì)胞替代的難點(diǎn)

目前，T1DM的治療和預(yù)防選擇有限，主要是通過(guò)胰島素替代療法。T1DM無(wú)法治愈；患者必須終生依靠外源性胰島素注射來(lái)維持血糖控制。Lente和NPH胰島素是過(guò)去治療T1DM唯一有效的方法。

胰島素替代優(yōu)點(diǎn)：一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，人工胰腺系統(tǒng)可以通過(guò)基于傳感器葡萄糖水平的劑量算法自動(dòng)輸送外源性胰島素來(lái)有效調(diào)節(jié)血糖指數(shù)。可以更好地控制1型糖尿病患者的血糖和血糖大幅波動(dòng)。

胰島素替代缺點(diǎn)：胰島素替代療法只能補(bǔ)充缺失的胰島素，不能從根本上恢復(fù)胰腺的功能。很難預(yù)防一系列并發(fā)癥的發(fā)生，包括微血管、大血管和神經(jīng)病變并發(fā)癥。

β細(xì)胞替代也已被證明是T1DM的一種治療措施，這可以通過(guò)選擇性候選者的胰腺或胰島移植來(lái)實(shí)現(xiàn)。胰腺移植具有重建生理調(diào)節(jié)胰島素產(chǎn)生的潛力，明顯降低了低血糖無(wú)意識(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，并最終降低了嚴(yán)重低血糖并發(fā)癥導(dǎo)致的長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。自2000年以來(lái)，通過(guò)肝內(nèi)離體胰島移植替代β細(xì)胞已被證明是有效的，表明胰島移植也是治療 T1DM 的重要選擇。

與人工胰腺系統(tǒng)相比，胰島移植和胰腺移植是緩解T1DM患者長(zhǎng)期未意識(shí)到脆性T1DM等低血糖事件癥狀的較好選擇。T1DM患者可通過(guò)改善血糖水平控制和恢復(fù)對(duì)低血糖的意識(shí)來(lái)緩解臨床癥狀，從而預(yù)防與糖尿病相關(guān)的多種危及生命的并發(fā)癥，如糖尿病足、微血管和大血管疾病、腎衰竭、神經(jīng)損傷和失明。在胰腺或胰島移植過(guò)程中，自身免疫和同種免疫系統(tǒng)仍然是增加移植風(fēng)險(xiǎn)的主要威脅。

接受細(xì)胞替代療法治療的患者需要免疫抑制藥物作為終生治療，并且在許多情況下，這些藥物會(huì)導(dǎo)致毒性和副作用，使得這種治療策略的采用僅限于最嚴(yán)重的疾病病例，從而抑制了廣泛采用T1DM中的胰腺或胰島移植治療。

雖然人工胰腺系統(tǒng)和胰島移植可以使T1DM患者的血糖控制正?；透纳?，但由于人工胰腺系統(tǒng)和胰腺移植的不足，其應(yīng)用仍然受到限制。為了解決這個(gè)問(wèn)題，干細(xì)胞移植是一種很有前途的T1DM患者的新策略。

干細(xì)胞治療1型糖尿病有很多優(yōu)勢(shì)

首先，與胰島相比，干細(xì)胞如骨髓源性干細(xì)胞（MSCs）可以很容易地從骨髓、臍帶血、脂肪組織等中獲得。和胰腺；

其次，多能干細(xì)胞可以分化為β細(xì)胞，增加胰島素的分泌；

第三，干細(xì)胞可以通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖和減少炎癥反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)免疫組效應(yīng)，可以保護(hù)β細(xì)胞免受自身免疫攻擊；最后，干細(xì)胞可以通過(guò)旁分泌作用分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β細(xì)胞的存活率。

有哪些干細(xì)胞用來(lái)移植治療1型糖尿病

干細(xì)胞是能夠自我更新的未分化細(xì)胞，幾乎可以產(chǎn)生任何組織或器官。干細(xì)胞可根據(jù)其來(lái)源分為四大類(lèi)：成體干細(xì)胞 (ASC)、胎兒干細(xì)胞 (FSC)、胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。

iPSC和ESC是多能干細(xì)胞 (PSC)，而ASC是單能或寡能干細(xì)胞。PSCs，例如人類(lèi)誘導(dǎo)的PSCs (iPSCs) 和人類(lèi)胚胎干細(xì)胞 (ESCs)，在非常早期的發(fā)育階段提供了可重復(fù)的人類(lèi)細(xì)胞來(lái)源，并有可能在成人體內(nèi)形成任何細(xì)胞類(lèi)型。iPSCs、人臍血衍生的多能干細(xì)胞 (CB-SCs)、造血干細(xì)胞 (HSCs) 和MSCs被用于通過(guò)胰島保護(hù)和再生來(lái)保存β細(xì)胞，干細(xì)胞的另一個(gè)強(qiáng)大功能是能力通過(guò)重塑免疫反應(yīng)以及通過(guò)抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞功能來(lái)重建對(duì)β細(xì)胞的外周耐受性 。

一般來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞可以通過(guò)分化成β細(xì)胞樣器官的能力來(lái)增加胰島的質(zhì)量，并通過(guò)TGF-β和炎癥通路抑制T細(xì)胞和Th1細(xì)胞的免疫反應(yīng)來(lái)重建免疫耐受性。由于T1DM是一種通過(guò)激活免疫細(xì)胞攻擊和破壞胰腺β細(xì)胞的自身免疫性疾病，因此在使用干細(xì)胞療法治療T1DM時(shí)應(yīng)考慮干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性及其分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的潛在能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞是用于T1DM細(xì)胞療法的最佳候選細(xì)胞之一。MSCs是成纖維細(xì)胞樣、多能基質(zhì)、非造血細(xì)胞，可以很容易地從各種組織中獲取，包括脂肪組織、骨髓和臍帶血。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)保護(hù)β細(xì)胞，增加胰島素分泌，降低T1DM患者的血糖。MSCs在消除自身免疫性疾病中的應(yīng)用已在動(dòng)物模型中得到充分證明，MSCs對(duì)免疫細(xì)胞具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的胰島保護(hù)與再生能力

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分化為β細(xì)胞樣細(xì)胞來(lái)增加胰島的質(zhì)量和β細(xì)胞的存活率。MSCs迅速經(jīng)歷中胚層譜系分化為β細(xì)胞樣細(xì)胞，并在體外成功嘗試將MSCs轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，其中胰腺和十二指腸同源框 1 (PDX-1) 是存在于間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞已用于人體臨床試驗(yàn)，表明干細(xì)胞移植對(duì)1型糖尿病具有有益作用。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、平行武裝的前瞻性研究中。

Lu等人。招募了53名參與者，包括33名成人發(fā)?。ā?8歲）和20名青少年發(fā)病的T1DM（ChiCTR2100045434）。結(jié)果顯示，在12個(gè)月的隨訪中，新診斷的T1DM患者靜脈注射同種異體UC-MSCs 是安全的，與診斷后第一年的單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療相比，這可能導(dǎo)致更好的胰島β細(xì)胞保護(hù)。蔡等人證明移植UC-MSCs是安全的，并且與已確診的T1DM患者代謝指標(biāo)的適度改善相關(guān)（NCT01374854）。

造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)

達(dá)迪奧等人。在三項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)中招募了65名新診斷的T1DM患者，其中移植HSC的患者在治療后 6 個(gè)月的C肽水平與基線相比有所提高，并且在剩余的隨訪期內(nèi)免疫系統(tǒng)總體穩(wěn)定。顧等人進(jìn)行了一項(xiàng)平行分配、II 期前瞻性、非隨機(jī)試驗(yàn)，其中20名患者僅接受胰島素注射治療，20名患者接受自體造血干細(xì)胞治療 (AHSCT)。結(jié)果表明，AHSCT通過(guò)增加C肽濃度和誘導(dǎo)胰島素獨(dú)立性對(duì)新發(fā)T1DM患者有益，并且與傳統(tǒng)強(qiáng)化胰島素治療相比，AHSCT的安全性和良好耐受性也得到了證明。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植治療1型糖尿病

ESCs和iPSCs是通過(guò)分化使胰島β細(xì)胞和免疫細(xì)胞再生的PSC，有助于增加β細(xì)胞的質(zhì)量。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞胰島保護(hù)和再生能力

T1DM中胚胎干細(xì)胞或iPSCs的移植可再生胰島β細(xì)胞，并通過(guò)分化為產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞（IPCs）、胰腺祖細(xì)胞、胰島類(lèi)器官和種間胰腺嵌合體增加β細(xì)胞質(zhì)量，有利于T1DM的治療。

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力

哈克等人表征了自身抗原特異性天然存在的Treg樣iPSC-Tregs，并證明卵清蛋白（OVA）特異性iPSC-Tregs的過(guò)繼轉(zhuǎn)移極大地抑制了小鼠模型中的自身免疫，從而防止β細(xì)胞被破壞。

此外，干細(xì)胞已用于人體臨床試驗(yàn)，表明干細(xì)胞移植對(duì)T1DM具有有益作用，無(wú)明顯不良反應(yīng)（表1）。最近，一種用于治療T1DM的同種異體、基因編輯、免疫規(guī)避、干細(xì)胞衍生療法在加拿大獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng) (CTA) 批準(zhǔn)（CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte, Inc. 開(kāi)始第一個(gè)基因的臨床試驗(yàn)-編輯的用于治療T1DM的細(xì)胞替代療法，于2021年11月16日檢索）。這種CRISPR療法提供了新的β細(xì)胞替代療法，以解決未滿足的 T1DM需求。所有這些努力旨在更好地促進(jìn)干細(xì)胞的有效性，這被證明是治療T1DM的一種更可行的選擇，從而減輕患者的痛苦。

結(jié)束語(yǔ)

在最近的研究中，干細(xì)胞療法已證明其自身是一種快速擴(kuò)展且可能無(wú)限的β細(xì)胞來(lái)源，可通過(guò)重建免疫耐受性和分化為胰島β細(xì)胞簇來(lái)治愈T1DM。由于免疫抑制影響干細(xì)胞移植的效果，移植前干細(xì)胞干預(yù)有助于保護(hù)β細(xì)胞并重塑免疫反應(yīng)。

然而，一些挑戰(zhàn)，例如用于保護(hù)β細(xì)胞功能的自體和同種異體干細(xì)胞的倫理問(wèn)題，仍然需要解決。雖然對(duì)干細(xì)胞來(lái)源的β細(xì)胞替代的研究逐年增加，但未來(lái)我們必須在干細(xì)胞移植的干預(yù)上做出更多努力，這有助于通過(guò)β細(xì)胞替代實(shí)現(xiàn)T1DM的緩解。

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參考資料：Front. Endocrinol., 18 March 2022，Sec. Cellular Endocrinology
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638