干細(xì)胞移植作為帕金森病的治療方法已經(jīng)研究了幾十年，干細(xì)胞可能是這種治療最有希望的細(xì)胞來源。我們的目的是研究干細(xì)胞移植是否有助于治療帕金森病以及可能影響該療法療效的因素。

近日，吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心在國際期刊雜志《神經(jīng)病學(xué)前沿》發(fā)表了一篇《干細(xì)胞移植治療帕金森病的療效及療效影響因素：系統(tǒng)評價和薈萃分析》的文獻(xiàn)綜述。該綜述表明干細(xì)胞移植作為帕金森病的治療方法可以有效至少12個月。同時研究發(fā)現(xiàn)影響其療效的因素有移植后時間和干細(xì)胞類型。

介紹

帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是精神障礙（抑郁和焦慮）、認(rèn)知問題（認(rèn)知能力下降）、運(yùn)動困難（震顫、僵硬和緩慢）以及與藥物使用相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥（運(yùn)動障礙）；統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) 的開發(fā)是為了評估這種疾病的嚴(yán)重程度。

帕金森氏病的治療涉及藥物方法，通常使用左旋多巴制劑聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物，以及非藥物方法，例如運(yùn)動和物理、職業(yè)和語言治療；然而，神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明，帕金森病的特點(diǎn)是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，并廣泛累及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和周圍組織。

Farzane Sivandzade指出，目前可用的治療方案不足以阻止神經(jīng)退行性過程；因此，干細(xì)胞移植是這種疾病患者神經(jīng)恢復(fù)的首選方法。

細(xì)胞移植作為帕金森病的治療方法已經(jīng)被研究了數(shù)十年。目前，干細(xì)胞被用作治療這種疾病的細(xì)胞來源。最初，人們使用從胎兒中分離的組織或多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞；然而，當(dāng)人們使用胎兒組織來源的細(xì)胞或組織進(jìn)行移植時，結(jié)果可能會有所不同。胎兒組織或細(xì)胞異質(zhì)性大，質(zhì)量控制困難；這可能是Freed和Olanow進(jìn)行的雙盲、假對照臨床試驗獲得陰性結(jié)果的原因。

因此，干細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致了其他移植細(xì)胞來源的發(fā)現(xiàn)，這有助于部分解決與胎兒組織來源細(xì)胞的可用性和不可能標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)的問題，從而使這種療法的進(jìn)程更加穩(wěn)定。

由于多巴胺能神經(jīng)元的喪失被認(rèn)為是帕金森病關(guān)鍵運(yùn)動癥狀和體征的主要原因，因此許多研究人員認(rèn)為用干細(xì)胞衍生的多巴胺細(xì)胞替代它們可以緩解帕金森病患者的癥狀。然而，帕金森病不僅有關(guān)鍵的運(yùn)動癥狀，而且是一種多系統(tǒng)疾病，具有黑質(zhì)外病理或?qū)ψ笮喟蜔o反應(yīng)的癥狀，遺傳、藥理學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、流行病學(xué)研究的證據(jù)支持神經(jīng)炎癥在帕金森病的進(jìn)展中很重要。因此，我們的薈萃分析側(cè)重于使用分化程度較低的干細(xì)胞作為移植細(xì)胞來源的研究結(jié)果，看看移植的干細(xì)胞對炎癥和免疫環(huán)境的調(diào)節(jié)是否有效。

• 用于臨床移植的不同干細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞、BMMSC、UCMSC、脂肪源性神經(jīng)祖細(xì)胞和人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞；
• 同時，移植的不同方法可分為：腦室內(nèi)注射、血管內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。不同的試驗可以使用相同的方法進(jìn)行不同的移植；在Purwati進(jìn)行的臨床試驗中，將Ommaya儲庫插入心室，并在1至2個月后進(jìn)行干細(xì)胞的加強(qiáng)植入。其他人可能只向心室注射一次。注射干細(xì)胞的區(qū)域也觀察到顯著差異；也就是說，一些人進(jìn)行靜脈注射干細(xì)胞，而另一些人則進(jìn)行針對前腦或后腦循環(huán)的動脈注射。

考慮到治療的不同方法，我們檢查了這些差異的影響，并確定干細(xì)胞移植是否可以使帕金森病患者受益。因此，我們進(jìn)行了薈萃分析來評估干細(xì)胞移植治療帕金森病的療效及其影響因素。

方法：全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、SinoMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）和中華資訊網(wǎng)，以找到對帕金森病患者進(jìn)行干細(xì)胞移植的對照試驗或隨機(jī)對照試驗。對匯總效應(yīng)進(jìn)行分析，以評估加權(quán)平均差（WMD）和95%置信區(qū)間。

結(jié)果

檢索結(jié)果和研究特征

所有數(shù)據(jù)庫共檢索到1,698篇文章：CNKI302篇、維普152篇、ChinaInfo387篇、PubMed209篇、Cochrane37篇、SinoMed13篇、Embase314篇、Web of Science283篇（圖1）。我們使用尾注排除了356篇重復(fù)文章，然后篩選了剩余文章的標(biāo)題和摘要；我們排除了158篇綜述和薈萃分析、104個會議以及1,033篇不相關(guān)的文章。共對47篇文章進(jìn)行了全文審查，排除了未完全注冊、研究主題無關(guān)或數(shù)據(jù)不適用于本次薈萃分析的38篇文章。

最終共納入9篇文章，均為對照試驗。根據(jù)MINORS，所有研究的質(zhì)量得分均超過12分。表2總結(jié)了所有九篇文章的基線特征和質(zhì)量評估結(jié)果。

干細(xì)胞移植治療帕金森病的有效性

九項符合條件的研究報告了帕金森病患者干細(xì)胞移植后UPDRS的變化，表明干細(xì)胞移植是有效的對于帕金森?。▓D2）的固定效應(yīng)模型。

基于細(xì)胞類型的亞組分析

對于每個亞組，使用異質(zhì)性較低的固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，神經(jīng)干細(xì)胞均可有效治療帕金森病。只有一項研究使用BMMSC進(jìn)行移植，并且對治療帕金森病也有效。另一項研究使用人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞進(jìn)行移植，但似乎無效。亞組的綜合效應(yīng)存在差異，但差異并不顯著（圖3）。

基于移植途徑的亞組分析

腦室內(nèi)注射亞組和血管內(nèi)注射組的異質(zhì)性程度降低，但鞘內(nèi)注射亞組的異質(zhì)性程度較高（I2=38%）。我們在此亞組分析中使用了固定效應(yīng)模型。結(jié)果如下：腦室內(nèi)注射有效，鞘內(nèi)注射有效，血管內(nèi)注射有效。亞組的綜合效應(yīng)存在差異，但差異并不顯著（圖4）。

基于跟蹤時間的亞組分析

進(jìn)行亞組分析以探討治療效果隨時間的變化。大多數(shù)研究證明了不同時間點(diǎn)的兩到三個終點(diǎn)：干預(yù)后0-1個月有效，1-3干預(yù)后幾個月有效，干預(yù)后3-6個月有效，干預(yù)后6-12個月有效，干預(yù)后12-24個月有效；只有一項試驗在24個月后顯示結(jié)果，并報告干細(xì)胞移植無效。亞組之間存在顯著差異；因此，干細(xì)胞移植在干預(yù)后至少12個月內(nèi)有效（圖5）。

敏感性分析

使用Stata16.0進(jìn)行敏感性分析，每次排除一項研究。沒有一項研究對匯總效應(yīng)大小產(chǎn)生有效影響（圖6）；這一發(fā)現(xiàn)表明本薈萃分析的結(jié)果是可靠且穩(wěn)定的。

討論

我們的薈萃分析首次整合了干細(xì)胞移植治療帕金森病的試點(diǎn)臨床試驗的數(shù)據(jù)，并且被認(rèn)為對該領(lǐng)域進(jìn)行的進(jìn)一步實(shí)驗有意義。結(jié)果表明，干細(xì)胞移植是治療帕金森病的有效療法，并且受到移植所用細(xì)胞類型以及移植后有效性持續(xù)時間的影響。

在細(xì)胞類型亞組中，BMMSCs獲得最高的WMD值，UCMSCs排名第二；同時，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞用于治療帕金森病可能無效。因此，需要更多的研究來證實(shí)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是否確實(shí)無效。BMMSC和UCMSC都是MSC。各種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力，使其能夠以自體或同種異體的方式進(jìn)行移植。此外，它們具有抗凋亡、多向性且易于收集。一般來說，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是帕金森病患者干細(xì)胞移植的首選；然而，對于帕金森病最有效的MSC亞型只有在進(jìn)一步的臨床試驗完成后才能確定。

在亞組分析中，與腦室內(nèi)注射相比，血管內(nèi)注射可能顯示出更高的有效性。造成這種情況的一個可能原因是納入的患者樣本較少。另一個可能的原因是血管內(nèi)注射的干細(xì)胞多于心室內(nèi)注射的干細(xì)胞。為了達(dá)到良好的臨床效果，需要足夠量的組織，對于干細(xì)胞來說可能也是如此。

幾項研究對帕金森病患者在死亡前十多年接受胎兒神經(jīng)移植的大腦進(jìn)行了檢查，結(jié)果表明，一些移植的多巴胺神經(jīng)元表現(xiàn)出路易體的產(chǎn)生，并增加了可溶性α-突觸核蛋白的水平；更詳細(xì)的后續(xù)研究報告稱，一些移植的神經(jīng)元的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酪氨酸羥化酶的表達(dá)水平逐漸降低；這一結(jié)果進(jìn)一步支持了疾病過程直接影響移植細(xì)胞的觀點(diǎn)。因此，改善患者大腦內(nèi)部的微環(huán)境可能也很重要。這意味著，即使在多巴胺能細(xì)胞移植后，多能干細(xì)胞對炎癥和免疫環(huán)境的調(diào)節(jié)也對帕金森病患者有用。

影響療效的一個變量是移植后的持續(xù)時間。

結(jié)果顯示，干細(xì)胞移植后的有效性可持續(xù)12個月，但移植12個月后可能會失效。另一項不同的工作也得出了類似的結(jié)論。Wang及其同事表示，細(xì)胞療法至少降低了12個月隨訪組的UPDRS評分。類似的發(fā)現(xiàn)表明大多數(shù)移植細(xì)胞的最長存活期為12個月。

盡管我們的薈萃分析側(cè)重于多能干細(xì)胞對帕金森病的有效性，但我們?nèi)匀黄诖磳⑦M(jìn)行的多巴胺能細(xì)胞研究的結(jié)果，例如TRANSEURO研究或Takahashi小組進(jìn)行的研究。多巴胺能細(xì)胞移植和多能干細(xì)胞移植的不同結(jié)果可以幫助我們找到更好的治療方法。此外，如果研究在同一單位中報告了細(xì)胞劑量的影響，我們也渴望研究它的影響。我們需要進(jìn)一步的試驗來得出更科學(xué)的結(jié)論，即使Schiess M的研究表明接受最高劑量的組總體UPDRS下降幅度最大。很快就會有更多數(shù)據(jù)用于評估，我們有興趣探索細(xì)胞劑量如何影響干細(xì)胞移植的功效。

一般干細(xì)胞治療帕金森病至少12個月有效，推薦使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為細(xì)胞來源；然而，由于缺乏對假手術(shù)對照試驗結(jié)果的系統(tǒng)性長期隨訪，這一發(fā)現(xiàn)無法得到證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：Zhao J, Qu K, Jia S, Yang R, Cui Z, Li J, Yu P and Dong M (2024) Efficacy and efficacy-influencing factors of stem cell transplantation on patients with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Front. Neurol. 15:1329343. doi: 10.3389/fneur.2024.1329343.

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