阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病目前影響著全球數(shù)千萬人。不幸的是，隨著世界人口的老齡化，許多此類疾病的發(fā)病率將持續(xù)上升，預(yù)計到2050年將增加一倍以上。盡管開展了大量研究，人們對疾病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識也在不斷加深，但目前只有少數(shù)幾種療法可供選擇，而且所有這些療法都只能帶來短暫的益處。因此，我們迫切需要開發(fā)新型的疾病改變療法，以預(yù)防這些使人衰弱的疾病的發(fā)生或延緩其進(jìn)展。

越來越多的臨床前研究表明，移植神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）可為神經(jīng)變性提供一種前景廣闊的新療法。雖然人們最初對這一策略的興奮點主要集中在利用神經(jīng)干細(xì)胞替代退化的神經(jīng)元，但最近的研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)素變化是一種主要的療效機(jī)制。

在這篇綜述中，我們將討論最近的研究成果，這些成果研究了在神經(jīng)變性模型中，神經(jīng)干細(xì)胞移植為受疾病影響的神經(jīng)元群和突觸提供營養(yǎng)支持的能力。然后，我們還將討論神經(jīng)干細(xì)胞移植在神經(jīng)退行性疾病療法轉(zhuǎn)化為潛在臨床試驗之前仍然存在的一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植是治療神經(jīng)退行性疾病的可行方法嗎？

研究人員最初假設(shè)，只有在涉及相對局灶性神經(jīng)變性的疾病中，才有可能實際開發(fā)出神經(jīng)干細(xì)胞治療方法。

例如，帕金森病的主要特征是黑質(zhì)底部多巴胺能神經(jīng)元的喪失，它是開發(fā)神經(jīng)元替代范例的絕佳候選疾病。雖然這種方法的發(fā)展仍在繼續(xù)，但神經(jīng)元替代的概念已被證明比最初預(yù)期的要復(fù)雜得多。例如，移植的干細(xì)胞需要在成人大腦中存活，并從最初的小注射點遷移到目標(biāo)區(qū)域。然后，它們需要高保真地分化成適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元亞型，如多巴胺能神經(jīng)元。也許最具挑戰(zhàn)性的是，這些移植細(xì)胞需要投射到適當(dāng)?shù)陌猩窠?jīng)元，并形成適當(dāng)?shù)耐挥|連接。

在帕金森病領(lǐng)域，這導(dǎo)致大多數(shù)研究將細(xì)胞移植到多巴胺能神經(jīng)支配的目標(biāo)紋狀體，而不是受疾病影響的神經(jīng)元通常所在的黑質(zhì)。其他神經(jīng)退行性疾病的病理變化更為廣泛，多個腦區(qū)的不同神經(jīng)元亞型都會缺失，如AD，因此這種神經(jīng)元替代范式變得更具挑戰(zhàn)性。那么，神經(jīng)干細(xì)胞如何才能成為治療這些更復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病的合理療法呢？

正如我們將討論的，最近的研究表明，臨床前模型中神經(jīng)干細(xì)胞移植后一些最深刻的恢復(fù)可能是通過神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來介導(dǎo)的。事實上，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞分化成支持性神經(jīng)膠質(zhì)亞型，例如星形膠質(zhì)細(xì)胞，可以產(chǎn)生關(guān)鍵的生長因子，影響突觸可塑性和神經(jīng)元功能，并調(diào)節(jié)腦血管化和能量學(xué)，可能在功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用。圖1）。

最初，許多人嘗試使用神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行神經(jīng)元替代，理論上認(rèn)為神經(jīng)元分化（神經(jīng)元；綠色）后的細(xì)胞將與宿主神經(jīng)元回路（藍(lán)色）整合，以替代在AD、PD或其他神經(jīng)退行性疾病過程中死亡的神經(jīng)元。然而，事實證明，實現(xiàn)這一目標(biāo)的工作具有挑戰(zhàn)性，而且結(jié)果好壞參半。

最近的研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的內(nèi)源性分泌（中心，橙色）或基因過度表達(dá)（右側(cè)，紫色）可能為基于神經(jīng)干細(xì)胞的治療提供另一種可能更有前景的方法。移植的分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的神經(jīng)干細(xì)胞能夠增加突觸可塑性，增強(qiáng)長期增強(qiáng)作用，并促進(jìn)神經(jīng)元存活，從而改善認(rèn)知和運(yùn)動表現(xiàn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)營養(yǎng)因子及潛在的治療方法

從半個多世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)第一個神經(jīng)營養(yǎng)因子–神經(jīng)生長因子（NGF）開始，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約50種能夠影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞生長、存活和平衡功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子。在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究中，最突出的是NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）。這些神經(jīng)營養(yǎng)素及其受體在人類和嚙齒類動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均高度表達(dá)，研究表明這些因子在樹突棘的生長和穩(wěn)定、突觸可塑性、長期電位、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活以及學(xué)習(xí)和記憶等方面起著至關(guān)重要的作用。

許多最常見的神經(jīng)退行性疾病都存在神經(jīng)元和突觸缺失、認(rèn)知障礙和炎癥等共性問題，因此研究人員推測，基于神經(jīng)營養(yǎng)的療法可能會成功治療這些衰弱性疾病。然而，如果從外周給藥，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子中的許多都不能有效穿過血腦屏障，而且直接注射神經(jīng)營養(yǎng)肽或通過基因療法過度表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)肽迄今為止都存在重大缺陷和挑戰(zhàn)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞能產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子并能廣泛遷移，許多研究小組已開始研究將其用作神經(jīng)營養(yǎng)素的潛在遞送載體。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性的最常見病因，僅在美國就有500多萬人受到影響。阿茲海默癥的特征是記憶和認(rèn)知能力逐漸喪失，導(dǎo)致無法進(jìn)行日常活動，最終導(dǎo)致死亡。盡管阿爾茨海默病普遍存在，且早在100多年前就已被發(fā)現(xiàn)，但目前仍沒有針對阿爾茨海默病的疾病調(diào)節(jié)療法，目前批準(zhǔn)的藥物只能緩解輕微癥狀，而不會顯著改變疾病的進(jìn)程。

從病理學(xué)角度看，注意力缺失癥的特征是廣泛的突觸和神經(jīng)元缺失、炎癥和兩種標(biāo)志性蛋白質(zhì)聚集，即由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的斑塊和由高磷酸化tau組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。目前流行的阿爾茨海默癥認(rèn)為，淀粉樣蛋白的過度產(chǎn)生或清除障礙導(dǎo)致的淀粉樣蛋白聚集引發(fā)了一連串的病理事件，包括tau過度磷酸化、炎癥性膠質(zhì)細(xì)胞病變以及突觸和神經(jīng)元喪失。

盡管AD病理在整個大腦中廣泛存在，但某些對學(xué)習(xí)和記憶很重要的區(qū)域，如海馬體、內(nèi)嗅皮層和基底前腦，比其他區(qū)域受到的影響更嚴(yán)重。重要的是，在AD患者和動物模型中觀察到神經(jīng)營養(yǎng)蛋白表達(dá)減少和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白軸突運(yùn)輸受損，并且可能在突觸和神經(jīng)元損失中發(fā)揮重要作用。因此，恢復(fù)這些丟失的神經(jīng)營養(yǎng)素是一個有吸引力的治療目標(biāo)，特別是考慮到神經(jīng)營養(yǎng)素在突觸可塑性、神經(jīng)元健康以及學(xué)習(xí)和記憶中的既定作用。

我們的小組是最早證明神經(jīng)干細(xì)胞移植在AD小鼠模型中提供神經(jīng)營養(yǎng)支持方面的潛在益處的小組之一。我們發(fā)現(xiàn)將神經(jīng)干細(xì)胞移植到老年阿爾茨海默病小鼠的海馬體中可以挽救海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶。我們進(jìn)一步證明神經(jīng)干細(xì)胞移植改善了海馬突觸密度，為改善認(rèn)知提供了潛在的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有趣的是，神經(jīng)干細(xì)胞移植后淀粉樣蛋白和tau蛋白的水平?jīng)]有變化，這表明神經(jīng)干細(xì)胞移植可能針對AD神經(jīng)元功能障礙的下游方面，但也意味著這種方法可能為患有嚴(yán)重現(xiàn)有病理的患者帶來益處。

神經(jīng)營養(yǎng)素與帕金森病

帕金森病是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，其特征是運(yùn)動功能受損?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)出標(biāo)志性運(yùn)動表型，包括震顫、運(yùn)動緩慢或過度僵硬以及啟動運(yùn)動困難。不幸的是，高達(dá)70%的PD患者在病程中還會發(fā)展為帕金森病癡呆 (PDD)。雖然LevaDOPA等PD療法比目前可用于AD的療法要有效得多，但仍然沒有針對PD的疾病緩解療法，并且L-DOPA療法的有效性通常會隨著時間的推移而減弱，并導(dǎo)致越來越嚴(yán)重的副作用。

從病理學(xué)角度來說，PD的特點是黑質(zhì)內(nèi)多巴胺 (DA) 神經(jīng)元的缺失，黑質(zhì)是投射到紋狀體的中腦核，在運(yùn)動的啟動和控制中發(fā)揮著不可或缺的作用。

由于帕金森病神經(jīng)元缺失的相對局灶性，這種疾病被認(rèn)為是干細(xì)胞療法的理想候選者，其目標(biāo)是使用神經(jīng)干細(xì)胞替代死亡和垂死的多巴胺神經(jīng)元。

與AD類似，帕金森病的特征還在于關(guān)鍵大腦區(qū)域內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子支持的喪失。據(jù)報道，PD患者黑質(zhì)內(nèi)BDNF和GDNF均缺失，并且重要的是，BDNF和GDNF都與發(fā)育、生存和功能有關(guān)。中腦多巴胺神經(jīng)元在 PD中退化。

其他一些研究也探討了將過表達(dá)GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)素的神經(jīng)干細(xì)胞單獨移植到帕金森病動物模型中可能產(chǎn)生的有效療法。其中一項研究使用了類似的帕金森病病變模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)GDNF的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞移植可防止黑質(zhì)中DA神經(jīng)元的退化，并減少行為障礙。為了將這些早期努力轉(zhuǎn)化為臨床試驗，Clive Svendsen及其同事領(lǐng)導(dǎo)的一系列研究還考察了經(jīng)修飾以過度表達(dá)各種神經(jīng)營養(yǎng)素的胎源性人類神經(jīng)干細(xì)胞是否能夠保護(hù)DA神經(jīng)元并挽救運(yùn)動障礙。

總而言之，來自多巴胺細(xì)胞死亡動物模型的證據(jù)無疑支持產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)素的神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的潛在用途。然而，這些模型都沒有概括大多數(shù)人類患者中發(fā)現(xiàn)的α-突觸核蛋白病理學(xué)，而這些病理學(xué)可能在PD的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。令人鼓舞的是，我們實驗室最近在突觸核蛋白病動物模型中發(fā)表的一份報告進(jìn)一步支持了神經(jīng)干細(xì)胞移植為帕金森病和其他突觸核蛋白病輸送神經(jīng)營養(yǎng)素的潛在用途。

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)移植產(chǎn)生BDNF的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞可以改善突觸核蛋白病轉(zhuǎn)基因模型中的運(yùn)動和認(rèn)知缺陷，并且BDNF的產(chǎn)生對于這些改善是必要的。

神經(jīng)營養(yǎng)與亨廷頓氏?。℉D)

亨廷頓舞蹈癥是一種顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動功能受損，最終導(dǎo)致死亡。HD是由亨廷頓基因內(nèi)三聯(lián)體重復(fù) DNA序列的擴(kuò)展引起的，導(dǎo)致產(chǎn)生含有擴(kuò)大的致病性多聚谷氨酰胺束的突變蛋白 。HD癥狀通常在35-40歲左右開始，并不斷進(jìn)展，最終導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)后15-20年死亡。從病理學(xué)上講，HD患者表現(xiàn)出神經(jīng)元和突觸損失，影響紋狀體的中型多刺GABA能中間神經(jīng)元，但隨著疾病的進(jìn)展，也會導(dǎo)致皮質(zhì)和其他大腦區(qū)域的退化。

鑒于HD中發(fā)生的最初區(qū)域特異性變性，研究人員推測神經(jīng)干細(xì)胞移植可能提供一種可行的治療方法。甚至在人類HD患者中進(jìn)行了與PD類似的胎兒組織移植。然而，這些臨床研究的結(jié)果再次好壞參半，再次表明神經(jīng)元替代范例仍然極具挑戰(zhàn)性。與PD和AD一樣，HD患者大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)顯著降低。此外，在HD神經(jīng)毒素模型中，神經(jīng)營養(yǎng)因子被發(fā)現(xiàn)對于紋狀體神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。

與在PD模型中測試的策略類似，在移植到HD動物模型之前，有幾個組在NSC系中過度表達(dá)了神經(jīng)營養(yǎng)因子。

一項此類研究比較了過度表達(dá)NGF或BDNF的神經(jīng)干細(xì)胞在亨廷頓舞蹈癥模型中挽救紋狀體神經(jīng)元變性的能力。這項研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)NGF的神經(jīng)干細(xì)胞可以挽救中型棘狀中間神經(jīng)元和膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元，并減少炎癥跡象。

在本研究中，BDNF過度表達(dá)的神經(jīng)干細(xì)胞對這些終點幾乎沒有影響。另一組使用亨廷頓舞蹈癥轉(zhuǎn)基因模型的報告發(fā)現(xiàn)，利用過表達(dá)GDNF的NSC得到了類似的結(jié)果。這項研究的作者發(fā)現(xiàn)，與未修飾的神經(jīng)干細(xì)胞相比，過表達(dá)GDNF的神經(jīng)干細(xì)胞不僅可以挽救紋狀體神經(jīng)元的損失，而且還可以防止運(yùn)動功能的下降。表明神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的傳遞可以為HD提供有希望的潛在治療方法。

主要挑戰(zhàn)

最大的挑戰(zhàn)之一是所使用的方法和細(xì)胞的巨大差異。這一挑戰(zhàn)絕不是干細(xì)胞領(lǐng)域所獨有的，而是由于干細(xì)胞療法的復(fù)雜性以及不同干細(xì)胞系之間的許多固有差異而加劇。

結(jié)論

總而言之，本綜述中討論的研究已經(jīng)開始深入了解神經(jīng)干細(xì)胞移植作為多種神經(jīng)退行性疾病的潛在療法的功效。許多神經(jīng)干細(xì)胞移植研究最初集中于替代死亡或垂死的細(xì)胞，然而，越來越多的工作現(xiàn)在表明，神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)支持調(diào)節(jié)可能提供許多額外的重要益處。

盡管仍然存在許多挑戰(zhàn)和問題，但這篇綜述中詳細(xì)介紹的工作為 神經(jīng)干細(xì)胞移植有一天可能為這一毀滅性的神經(jīng)退行性疾病提供一種真正的疾病修飾療法帶來了希望。

參考資料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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