過(guò)敏性鼻炎是一種非常普遍的鼻粘膜慢性炎癥性疾病，對(duì)患者的健康和生活質(zhì)量造成重大負(fù)擔(dān)。目前的過(guò)敏性鼻炎療法無(wú)法恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)或受到特定過(guò)敏原的限制。迫切需要過(guò)敏性鼻炎的潛在治療策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是源自中胚層的多能干細(xì)胞，可以很容易地從各種來(lái)源中分離出來(lái)。由于其多向潛能和免疫調(diào)節(jié)能力，間充質(zhì)干細(xì)胞為多種臨床病癥提供了一種很有前途的治療選擇，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始測(cè)試間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多種疾病的治療效果。MSC具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用和遷移至炎癥部位的能力。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞的療法已被證明可有效治療各種炎癥和自身免疫性疾病。此外，幾種AR動(dòng)物模型表明，MSCs可以有效改善AR的癥狀。更重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)過(guò)敏性炎癥中的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性。在此，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科報(bào)告了MSCs在過(guò)敏性氣道炎癥中的免疫調(diào)節(jié)作用。

過(guò)敏性鼻炎中的免疫反應(yīng)

由吸入季節(jié)性或常年性過(guò)敏原引發(fā)的鼻粘膜過(guò)敏性免疫反應(yīng)包括由IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞立即釋放化學(xué)介質(zhì)，以及以招募其他效應(yīng)細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞）為特征的晚期反應(yīng)，這些細(xì)胞對(duì)AR的免疫病理學(xué)有很大貢獻(xiàn)。此外，上皮細(xì)胞、第2組先天淋巴細(xì)胞（ILC2s）、抗原呈遞細(xì)胞、B細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞都參與了過(guò)敏性免疫反應(yīng)（圖1）。

鼻粘膜中的過(guò)敏性免疫反應(yīng)是由吸入季節(jié)性或常年性過(guò)敏原引發(fā)的，其特征是IgE介導(dǎo)的反應(yīng)和2型炎癥。上皮細(xì)胞和包括嗜酸性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、ILC2、M2巨噬細(xì)胞、抗原呈遞DC和B淋巴細(xì)胞在內(nèi)的各種炎癥細(xì)胞參與過(guò)敏性免疫反應(yīng)。由于各種炎癥細(xì)胞、多種細(xì)胞因子、趨化因子和這些炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的有毒顆粒蛋白的復(fù)雜相互作用，慢性炎癥在鼻粘膜中發(fā)展。

目前治療過(guò)敏性鼻炎的策略

目前AR的治療選擇包括患者教育、避免刺激物和過(guò)敏原、藥物治療和過(guò)敏原免疫治療 (AIT)。藥物療法，包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑 (LRA) 和肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，靶向參與過(guò)敏性炎癥的免疫細(xì)胞和重要介質(zhì)以控制癥狀（圖1）。藥物療法的選擇取決于癥狀的嚴(yán)重程度、治療的有效性和安全性、當(dāng)前的治療、對(duì)治療的歷史反應(yīng)以及對(duì)睡眠和工作效率的影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療過(guò)敏性鼻炎中的作用

關(guān)于AR的治療策略，現(xiàn)有的主要藥物療法只能治療癥狀和炎癥，但不能逆轉(zhuǎn)免疫失衡狀態(tài)。AIT是目前唯一旨在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的治療方法；但僅限于特定的過(guò)敏原，長(zhǎng)期治療有誘發(fā)全身過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，迫切需要潛在的治愈性療法。

干細(xì)胞療法的出現(xiàn)給治療AR帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。研究調(diào)查了MSCs在治療各種過(guò)敏性疾病中的效率。2009年，一項(xiàng)研究表明脂肪來(lái)源的MSCs可以在小鼠模型中治療AR，從那時(shí)起，越來(lái)越多的研究證明了MSCs在AR動(dòng)物模型中的治療效果。

在AR小鼠和大鼠模型中，MSCs有效減少了打噴嚏和揉鼻子的次數(shù)，并通過(guò)減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)減輕了鼻粘膜的局部炎癥；減少IgE、組胺、白三烯和2型細(xì)胞因子的釋放；和降低血清IL-4和IL-6水平。來(lái)自各種資源（包括iPSC、BM、脂肪組織、人類UC、扁桃體和人類脫落的乳牙）的MSC的作用已經(jīng)得到評(píng)估。

在MSC治療的AR動(dòng)物模型中，MSC治療的效果持續(xù)時(shí)間為5至30天。MSC治療AR的長(zhǎng)期療效需要進(jìn)一步評(píng)估。盡管尚未完全證明MSCs在AR患者中的治療效果，但已經(jīng)注冊(cè)了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)以確認(rèn)MSCs的效果（表2）。

表2. 基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療過(guò)敏性鼻炎和哮喘的臨床試驗(yàn)。所有信息均來(lái)自http://clinicaltrials.gov/。

NCT號(hào)	階段	狀況	分配; 掩蔽	干預(yù)措施；劑量	注冊(cè)人數(shù)	地位	國(guó)家
NCT05151133	一期	過(guò)敏性鼻炎	非隨機(jī)化；單身（結(jié)果評(píng)估員）	單次注射hUC-MSC；低劑量（0.5×106 個(gè)細(xì)胞/kg），或中劑量（1.0×106 個(gè)細(xì)胞/kg），或高劑量（2.0×106 個(gè)細(xì)胞/kg）	18	招聘中	中國(guó)
NCT05167552	一期和二期	過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎	非隨機(jī)化；打開(kāi)標(biāo)簽	接受OM-MSCs或標(biāo)準(zhǔn)治療的AR患者，以及接受OM-MSCs和標(biāo)準(zhǔn)治療的CRS患者；北美	60	尚未招聘	白俄羅斯
NCT03137199	一期	哮喘	非隨機(jī)化；打開(kāi)標(biāo)簽	單次靜脈注射hBM-MSCs；2×107個(gè)細(xì)胞，或1×108 個(gè)細(xì)胞	3個(gè)	終止	美國(guó)
NCT05147688	一期	肺部疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病	不適用；打開(kāi)標(biāo)簽	hUC-MSCs單次靜脈輸注；1億個(gè)細(xì)胞	20	招聘中	英國(guó)
NCT02192736	一期和二期	哮喘	不適用；打開(kāi)標(biāo)簽	鼻內(nèi)施用來(lái)自hUC-MSC的營(yíng)養(yǎng)因子，每周一次，持續(xù)4周；北美	20	未知	巴拿馬
NCT05035862	一期	哮喘	不適用；打開(kāi)標(biāo)簽	單次靜脈輸注干擾素-γ引發(fā)的BM-MSCs；2 ×106個(gè)細(xì)胞/kg，或5×106個(gè)細(xì)胞/kg	12	招聘中	美國(guó)

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

在經(jīng)MSC處理的AR小鼠中，MSC可增強(qiáng)Treg的作用，恢復(fù)Th1/Th2 細(xì)胞的免疫平衡，并調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞和分子。MSC免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機(jī)制與細(xì)胞間接觸以及細(xì)胞外囊泡 (EV) 和可溶性因子有關(guān)（圖2）。

MSCs可以增強(qiáng)Treg細(xì)胞的作用，恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞的免疫平衡，促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，恢復(fù)上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)2型免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞和分子。MSCs免疫調(diào)節(jié)作用的潛在機(jī)制與細(xì)胞間接觸、細(xì)胞外囊泡和可溶性因子有關(guān)。

細(xì)胞間接觸的免疫調(diào)節(jié)：活化的MSCs遷移并與各種免疫細(xì)胞相互作用以調(diào)節(jié)其功能，研究表明細(xì)胞與細(xì)胞的接觸在MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用中起著重要作用。

EV介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)：外泌體是由直徑從30到200nm不等的細(xì)胞產(chǎn)生的EV。由于外泌體攜帶核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝物，它們是健康和疾病中短距離和長(zhǎng)距離細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)。MSC可以釋放外泌體/EV，越來(lái)越多的人認(rèn)為它們是負(fù)責(zé)MSC治療功能的關(guān)鍵旁分泌因子，并已在免疫調(diào)節(jié)中用作無(wú)細(xì)胞療法。與其親本細(xì)胞相比，MSC-EVs保留了其免疫抑制作用，可能具有更高的安全性，并且可以在不喪失功能的情況下儲(chǔ)存。

基于外泌體在藥物遞送中的性能，外泌體被設(shè)計(jì)用于遞送多種治療有效載荷，例如小分子和核酸藥物，以實(shí)現(xiàn)靶向藥物遞送，這在基于 MSC的鼻內(nèi)遞送治療AR中具有前景。

可溶性因子介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)：各種研究已經(jīng)證明了MSCs產(chǎn)生的可溶性因子在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，MSC分泌的可溶性因子可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Tregs通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-β在維持對(duì)過(guò)敏原的免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已發(fā)現(xiàn)2型免疫反應(yīng)和Treg之間的失衡在過(guò)敏性疾病的免疫病理學(xué)中是有效的。

結(jié)論與展望

盡管有適當(dāng)?shù)闹改现笇?dǎo)的藥物治療，10%–20%的過(guò)敏性鼻炎患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)并且對(duì)他們的癥狀仍然不滿意。與現(xiàn)有僅緩解過(guò)敏癥狀的藥物療法相比，MSCs對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，可增強(qiáng)Tregs的作用，恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞的免疫平衡，對(duì)抗2型免疫反應(yīng)。

因此，間充質(zhì)肝細(xì)胞治療不僅可以緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀，還可以恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，是一種很有前途的治療過(guò)敏性鼻炎的策略。

參考資料：王明，趙 南， 王春， 金正斌， 張麗。 間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性：過(guò)敏性鼻炎的潛在治療策略。過(guò)敏。 2023 年；00 : 1-16。doi: 10.1111/all.15729

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