慢性炎癥系統(tǒng)性疾?。–ID）是對(duì)以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的長(zhǎng)期炎癥為特征的疾病的統(tǒng)稱。包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。CID患者由于炎癥自我調(diào)節(jié)機(jī)制受損，炎癥反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致炎癥部位組織同時(shí)破壞和愈合。

目前傳統(tǒng)療法治療慢性炎癥系統(tǒng)性疾病的藥物有皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和單克隆抗體等，但耐藥性和不良反應(yīng)限制了它們的使用。隨著干細(xì)胞療法變得越來越受到關(guān)注，因?yàn)樗鼈円子讷@得且倫理要求較低。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法在慢性炎癥性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)將間充質(zhì)干細(xì)胞?(MSC)?定義為非造血干細(xì)胞，它們：

• (1) 在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下具有塑料粘附性；
• (2)表達(dá)CD73、CD90和CD105，但缺乏CD11b、CD14、CD34、CD45、CD19或CD79α和HLA-DR抗原，
• (3)在體外分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓、臍帶血、胎盤、脂肪組織、羊水、牙組織、皮膚、毛囊和扁桃體中。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性炎癥系統(tǒng)性疾病的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，能夠遷移到損傷和腫瘤部位、自我更新和分化成多個(gè)組織。它們是強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)劑，可產(chǎn)生吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO) 、TGF-β、PGE2和NO等免疫調(diào)節(jié)分子，或直接通過 PDL-1/PD- 1PDL-1/B7-H1或ICAM-1/LFA-1配體影響免疫細(xì)胞的增殖、分化、成熟和極化。MSC的免疫抑制機(jī)制如圖1所示。

IFN-γ等炎癥因子激活的MSCs通過分泌IDO、TGF-b、NO、PGE2等分子、外泌體和細(xì)胞間連接，調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞，包括T、B、NK和巨噬細(xì)胞。

其中T細(xì)胞是MSC免疫抑制的主要靶細(xì)胞，可抑制幼稚T細(xì)胞極化為促炎細(xì)胞Th1或Th17、Tfh，促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞Treg分化，并間接通過Tcells抑制B細(xì)胞的增殖和分化。此外，MSC可直接抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，促進(jìn)B細(xì)胞向Breg細(xì)胞分化。MSC促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為炎癥抑制表型M2，并抑制DC的成熟。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體也在間充質(zhì)干細(xì)胞治療中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)關(guān)于椎間盤退變的研究發(fā)現(xiàn)，BM-MSC 衍生的外泌體可促進(jìn)宿主細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。同時(shí)，髓核細(xì)胞來源的外泌體促進(jìn)BM-MSC遷移并誘導(dǎo)其分化為髓核樣表型。MSC衍生的外泌體還促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型。

也有研究表明，用IFN-γ或聯(lián)合IL-4/IL-25預(yù)處理MSC具有更好的治療效果。體外研究表明，高度炎性的滑液（SF）能更好地刺激MSC的增殖和免疫抑制能力，提示MSC在患者體內(nèi)炎癥因子升高或恰好處于病程中時(shí)可達(dá)到最佳療效。MSC遞送方式包括全身遞送和局部遞送。靜脈內(nèi)給藥是最常用的給藥途徑。

然而，靜脈注射的MSCs有時(shí)會(huì)在肺和脾組織中富集，它們很容易被免疫細(xì)胞識(shí)別和清除，僅留下少量到達(dá)靶器官 。目前臨床研究的患者大多接受1×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg的單次靜脈輸注，只有少部分患者會(huì)進(jìn)行2-3次輸注。結(jié)腸組織局部注射劑量為1×107–1.2×10⁸個(gè)細(xì)胞。

MSC是目前臨床實(shí)踐中使用最廣泛的干細(xì)胞，盡管由于來源、劑量和時(shí)間的差異導(dǎo)致臨床結(jié)果不一致。本綜述旨在回答哪些類型的患者適合接受MSC治療，以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性炎癥系統(tǒng)性疾病的臨床試驗(yàn)。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究項(xiàng)目有6項(xiàng)。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗(yàn)

截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究項(xiàng)目有9項(xiàng)。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病的臨床試驗(yàn)

截止2022年11，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病的臨床研究項(xiàng)目有33項(xiàng)，其中已經(jīng)完成的項(xiàng)目有7項(xiàng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?(RA)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，其特征是滑膜增生和水腫。其后遺癥包括炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜、軟骨損傷和由于慢性炎癥過程引起的骨侵蝕。

RA發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)主要因素是稱為滑膜的關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)締組織的炎癥。炎癥過程主要由成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞 (FLS)、巨噬細(xì)胞和浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞組成，巨噬細(xì)胞維持在促炎M1和抗炎M2表型之間的微妙來回轉(zhuǎn)變中。骨破壞與破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的失衡密切相關(guān)。

作為治療劑，MSC與IFN-γ的組合已被證明可在3個(gè)月內(nèi)顯著緩解多達(dá)93.3%的患者的關(guān)節(jié)炎癥狀，并且在隨訪1年內(nèi)無復(fù)發(fā)。

研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞產(chǎn)生的高濃度IFN-γ可誘導(dǎo)MSC產(chǎn)生更多的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)，從而增強(qiáng)MSC的自身免疫調(diào)節(jié)能力。因此，IFN-γ可能是MSC在RA患者中治療功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其血清水平與RA患者對(duì)MSC治療的反應(yīng)直接相關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是一種自身免疫性疾病，其特征是患者的自身免疫耐受性被破壞、核抗體和免疫復(fù)合物的產(chǎn)生以及多器官功能的破壞。10%的SLE患者最終會(huì)發(fā)展為狼瘡性腎炎 (LN)，而只有一半的LN患者會(huì)康復(fù)。管理狼瘡的目標(biāo)是改善患者的長(zhǎng)期結(jié)果和生活質(zhì)量，因此管理計(jì)劃是治療疾病癥狀，防止對(duì)其他主要器官的損害并盡量減少藥物副作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法 (MSCT) 是安全的，可使SLE患者獲得長(zhǎng)期臨床緩解。2018年，中國(guó)南京鼓樓醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)為期五年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，34%的SLE患者在MSCT后得到緩解，存活率為84%，復(fù)發(fā)率為24%。

SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分顯著下降，而白蛋白、補(bǔ)體C3、WBC、血小板、血紅蛋白、肺容積和生活質(zhì)量在隨訪期間持續(xù)改善；dsDNA、ANA、蛋白尿、血清尿素氮、肌酐水平在MSCT后1年內(nèi)下降。MSCT組Treg數(shù)量、Treg/Th17比值、Foxp3和TGF-β增加，而?Th17、IL-17和TNF-α顯著下降，IL-6和IL-17A無變化。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植可使SLE患者5年存活率高達(dá)85%，且患者臨床標(biāo)志物在隨訪期間持續(xù)改善。骨髓或臍帶來源的MSCs患者的治療沒有差異。然而，患者的MSCT前狀態(tài)可能會(huì)影響MSCT的療效。與RA一樣，基線時(shí)IFN-γ水平較高或基線IL-6水平較低的患者對(duì)MSCT表現(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)，并且在病程中途施用hBMSC可以減緩腎炎并防止狼瘡腎炎的發(fā)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞與炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD) 是一個(gè)術(shù)語，用于描述胃腸道的兩種慢性炎癥狀況，即克羅恩病(CD) 和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。

它們的特點(diǎn)是炎癥緩解和復(fù)發(fā)交替發(fā)作，通常會(huì)導(dǎo)致腸瘺和狹窄。

影響IBD的因素多種多樣且復(fù)雜，并且是由遺傳-環(huán)境相互作用引起的。這種反應(yīng)的核心是腸道免疫細(xì)胞和上皮完整性之間的穩(wěn)態(tài)，上皮完整性由上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞組成。一旦粘膜再生，微生物移位和進(jìn)一步的炎癥就會(huì)被阻止。

肛周瘺管是CD的嚴(yán)重并發(fā)癥。由于其免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的能力，MSC是治療肛周瘺管的一種新的和有前途的治療方法。

Kol 等人發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可以促進(jìn)MSC抑制T細(xì)胞增殖。研究表明，在DSS模型中，尾靜脈注射MSC可增加小鼠腸道Ki-67(+)腸上皮細(xì)胞、LGR5(+)腸干細(xì)胞和CD31(+)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，表現(xiàn)出更大的腸恢復(fù)能力。

2015年，在一項(xiàng)研究中，MSC局部注射后12周，隊(duì)列1[1×107個(gè)細(xì)胞]、2個(gè)[3×107個(gè)細(xì)胞]和3個(gè)[9×107個(gè)細(xì)胞]分別有40.0%、80.0%和 20.0%達(dá)到完全瘺管閉合。

4年后，在隊(duì)列2中，所有瘺管均已閉合。在同一4年中，隊(duì)列1中63%的瘺管閉合，而隊(duì)列3中43%的瘺管閉合。治療后24周和4年，沒有患者檢測(cè)到抗HLA抗體。

與其他疾病不同，在IBD中，MSC通常直接移植到患者的瘺管組織中，但也可以使用輸血。除了在局部MSCT后長(zhǎng)時(shí)間完全愈合外，瘺管組織中的IL-8、IL-1β和IL-6水平顯著升高；然而，MSC治療后正常組織和瘺管組織在這些因素上沒有顯著差異，伴有PDAI、MSS、PDAI降低和SIBDQ升高，但CDAI、CRP、纖維蛋白原、WBC沒有變化。我們尚未發(fā)現(xiàn)MSC靜脈輸注前后Treg數(shù)量、CRP和CF水平存在差異，MSCT反應(yīng)組與無反應(yīng)組之間CRP無顯著差異。

以上研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以改善IBD患者的生活質(zhì)量。靜脈注射 MSC可恢復(fù)小鼠的免疫功能，促進(jìn)血管再生，減少氧化應(yīng)激。這些發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。局部注射MSC通過免疫抑制促進(jìn)難治性克羅恩病患者瘺管愈合，進(jìn)一步促進(jìn)腸上皮再生。盡管CRP和CF是反映患者疾病活動(dòng)度的常用臨床生物標(biāo)志物，但仍缺乏支持其用于MSC治療監(jiān)測(cè)的證據(jù)。

結(jié)論：上面總結(jié)的這些研究表明，活動(dòng)性CID是由異常的免疫穩(wěn)態(tài)引起的，可以通過MSCT恢復(fù)。MSCT降低血清炎癥相關(guān)因子TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、ROS水平和外周血Th、Tfh、B細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)增加IL-10、TGF?-β、IDO（MSC免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素）、血管生成因子以及Treg和Breg細(xì)胞的數(shù)量。

重要的是，在RA中，間充質(zhì)干細(xì)胞移植前患者血清IFN-γ水平高，移植后IFN-γ短暫升高表明患者可以獲得更好的治療效果，因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)IDO的釋放以促進(jìn)MSC的免疫活性。

展望：慢性炎癥性全身性疾病是機(jī)體免疫失衡的結(jié)果，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作。免疫抑制劑是主要的治療方法，但并非所有患者都對(duì)此反應(yīng)良好。間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種組織細(xì)胞的能力以及低免疫原性，是一種很有前途的治療慢性炎癥性全身性疾病的方法。

參考資料：

Huang F, Thokerunga E, He F, Zhu X, Wang Z, Tu J. Research progress of the application of mesenchymal stem cells in chronic inflammatory systemic diseases. Stem Cell Res Ther. 2022 Jan 8;13(1):1. doi: 10.1186/s13287-021-02613-1. PMID: 34998430; PMCID: PMC8742935.

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