近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于疾病治療當(dāng)中，成為醫(yī)療界中的一顆新星，給大量被疾病困擾的人們減輕了痛苦。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接和間接兩種方式發(fā)揮作用。直接方式包括歸巢、定向分化與多向分化以及旁分泌效應(yīng)等。間接方式包括雙向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、抗凋亡、造血支持作用及參與或促進(jìn)血管再生、激活內(nèi)源干細(xì)胞增殖分化及患病組織器官已分化的正常細(xì)胞去分化，以及抗衰老、抗瘢痕等。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病的作用機(jī)制

01直接方式

人體組織器官功能障礙，如果長(zhǎng)期得不到修復(fù)，是可能會(huì)誘發(fā)形成重大疾病。

例如，內(nèi)分泌系統(tǒng)，當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)發(fā)生甲亢；功能不足則會(huì)甲減；人體的免疫系統(tǒng)也是，當(dāng)免疫系統(tǒng)功能降低，可能會(huì)導(dǎo)致外部病原體入侵及內(nèi)部腫瘤細(xì)胞逃離“監(jiān)視”，而當(dāng)免疫系統(tǒng)過(guò)強(qiáng)時(shí)，又會(huì)有過(guò)敏反應(yīng)。

組織器官功能障礙或結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的疾病，是可以通過(guò)干細(xì)胞移植來(lái)修復(fù)功能障礙和組織器官或再生損傷的組織器官的。

間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢現(xiàn)象

人體中的干細(xì)胞有個(gè)壁龕，或稱(chēng)干細(xì)胞龕(Stem?cell?niche），是干細(xì)胞集中儲(chǔ)存的部位，平時(shí)在體內(nèi)干細(xì)胞龕會(huì)維持著成體干細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，一旦組織受傷，周?chē)奈h(huán)境就會(huì)傳遞信號(hào)給成體干細(xì)胞，引起成體干細(xì)胞的自我更新和分化，去修復(fù)受損的組織。

而通過(guò)靜脈回輸?shù)拈g充質(zhì)干細(xì)胞，在體內(nèi)則需要被調(diào)動(dòng)到受傷的組織周?chē)l(fā)揮功能。因此，干細(xì)胞需要一個(gè)幫它導(dǎo)航定位的“GPS”，而這種能力就是干細(xì)胞的“歸巢現(xiàn)象”。

在一些全身性損傷（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和創(chuàng)傷性多器官功能不全）和局部創(chuàng)傷（如脊柱損傷和皮膚損傷)?等涉及組織細(xì)胞變性、壞死、缺失的疾病治療中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是通過(guò)淺表靜脈輸入、血管介入、腔隙注射還是定位移植的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，均可見(jiàn)到有部分細(xì)胞遷移、歸巢至損傷組織中。

定向分化與多向分化

我們知道，干細(xì)胞它是一類(lèi)具有自我復(fù)制和多向分化能力的細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞是目前科學(xué)界得到最多研究的干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞雖不能發(fā)育成完整個(gè)體，卻能夠多向分化產(chǎn)生多種類(lèi)型細(xì)胞，包括心肌細(xì)胞、?神經(jīng)細(xì)胞、干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺細(xì)胞、肌腱細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接移植或歸巢到患病組織器官，到達(dá)受損的組織器官在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下，通過(guò)分裂增殖、分化發(fā)育為與受損組織器官細(xì)胞種類(lèi)相同的細(xì)胞。

在這個(gè)過(guò)程中，干細(xì)胞通過(guò)某一微環(huán)境誘導(dǎo)，基因組發(fā)生重編程，發(fā)育形成某一組織類(lèi)型細(xì)胞，進(jìn)行定向分化；或者通過(guò)不同微環(huán)境誘導(dǎo)，分別發(fā)育形成不同組織類(lèi)型細(xì)胞，進(jìn)行多向分化。

定向分化和多向分化是衡量干細(xì)胞移植是否成功的關(guān)鍵，只有成功地進(jìn)行定向分化和多向分化，才有可能治愈疾病。

旁分泌作用

間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)，是指干細(xì)胞能夠表達(dá)、合成、分泌各類(lèi)生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)因子、信號(hào)肽等多種深生物活性分子，來(lái)調(diào)節(jié)代謝、免疫、細(xì)胞分化、增殖、遷移、營(yíng)養(yǎng)、凋亡等活性因子，并通過(guò)這些因子平衡了機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，為干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡等提供了適宜的環(huán)境。

說(shuō)的通俗點(diǎn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用就是通過(guò)釋放有用的物質(zhì)，從而達(dá)到修復(fù)機(jī)體的效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)近年來(lái)備受重視。2017年，國(guó)際著名期刊Stem?Cell上發(fā)布了一篇文章，通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的改善效果，35例軟骨缺損的病人在通過(guò)異體間充質(zhì)干細(xì)胞混合自體軟骨組織治療后全部獲得改善，并且研究者對(duì)臨床結(jié)果總結(jié)后認(rèn)為移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌效應(yīng)刺激了病人自體組織的修復(fù)。

02間接方式

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接和間接兩種方式發(fā)揮治療作用。其中間接方式包括雙向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、抗凋亡、造血支持作用以及抗衰老、抗瘢痕等。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療作用機(jī)制的間接方式主要也是源自其自分泌、旁分泌及遠(yuǎn)程分泌的這些種類(lèi)繁多的細(xì)胞因子。

按照主要功能劃分，間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌的細(xì)胞因子包括以下這幾種：

• ①生長(zhǎng)因子類(lèi)；
• ②集落刺激因子類(lèi)；
• ③趨化因子類(lèi)；
• ④白細(xì)胞介素( interleukin，IL) 類(lèi)；
• ⑤干擾素( interferon，INF) 類(lèi)；
• ⑥神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類(lèi)；
• ⑦轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ( transforminggrowth factor，TGF) 類(lèi)；
• ⑧腫瘤壞死因子( tumornecrosis factor，TNF) 類(lèi)；
• ⑨酶類(lèi)酶。

雙向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)功能。由于免疫原性低，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)固有免疫（先天免疫）和適應(yīng)性免疫（特異性免疫）的多種效應(yīng)細(xì)胞都具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。

在機(jī)體內(nèi)炎癥微環(huán)境中大量促炎因子的誘導(dǎo)下，不同種類(lèi)、濃度的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出截然相反的免疫調(diào)節(jié)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞就像免疫環(huán)境的一個(gè)調(diào)和劑:?當(dāng)炎癥反應(yīng)加強(qiáng)時(shí)，它會(huì)抑制免疫反應(yīng);?當(dāng)炎癥反應(yīng)減弱時(shí)，它又會(huì)促進(jìn)免疫反應(yīng)。

通過(guò)對(duì)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細(xì)胞可以在一些自身免疫性疾病和各種炎癥性疾病，譬如移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性系統(tǒng)性炎癥等病癥中發(fā)揮很好作用。

抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、抗凋亡

什么是氧化應(yīng)激？

是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶等抗氧化劑等，緩解了因氧化應(yīng)激造成的各種損傷。多項(xiàng)研究表明，在給亞健康人群輸注間充質(zhì)干細(xì)胞后，精神狀態(tài)變好、睡眠改善并且食欲增強(qiáng)體能增加，這些都可能跟間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力有關(guān)。

器官纖維化是一種嚴(yán)重疾病。發(fā)生纖維化后，實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少，纖維結(jié)締組織增多，導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)損傷、功能減退甚至衰竭。間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，減少促纖維化因子和膠原蛋白沉積，具有抗纖維化作用，在治療肺、肝、腎等器官纖維化上間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出了非常好應(yīng)用前景。

最后，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子，譬如 VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，有阻止受損組織器官的細(xì)胞發(fā)生凋亡，促進(jìn)組織器官修復(fù)再生的作用。

造血支持作用及參與或促進(jìn)血管再生

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子（如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、VEGF等）可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖和分化，從而增強(qiáng)造血功能。

同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞本身能夠分泌的VEGF，可有效地促進(jìn)血管再生，改善血液循環(huán)；間充質(zhì)干細(xì)胞具有異質(zhì)性特性，在一定條件下可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞進(jìn)入組織器官損傷部位后同樣也具有血管再生作用，這些因素都表明間充質(zhì)干細(xì)胞能直接或間接的促進(jìn)損傷的組織器官血管再生。

展望

深入研究間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制，可充分利用和發(fā)揮間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性方面的優(yōu)勢(shì)，為疾病治療提供新的策略。

相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞必將引發(fā)醫(yī)療變革，成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療方式，一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥也終將會(huì)被干細(xì)胞逐步取代與救治。

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