間充質(zhì)干細(xì)胞與多發(fā)性硬化癥（MS)

多發(fā)性硬化癥(MS)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥和脫髓鞘自身免疫性疾病。

該病的病理生理學(xué)與體內(nèi)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的形成有關(guān)。這些細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子促進(jìn)免疫系統(tǒng)元素（如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）募集到與星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)的CNS結(jié)構(gòu)。MS慢性期神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)變性會破壞髓鞘和軸突神經(jīng)元，導(dǎo)致以MS形式可見的多灶性退行性變化——脫髓鞘區(qū)域和大量神經(jīng)元丟失。

MS患者的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于病變的位置。但通常有輕癱、視力障礙、感覺、言語、平衡、協(xié)調(diào)障礙。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的作用機(jī)制

1、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制功能

已有研究發(fā)現(xiàn)，以間充質(zhì)干細(xì)胞移植為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療對于EAE模型有良好的治療作用，這種療效一部分是由間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制功能所產(chǎn)生的。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞間的直接作用即細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸，以及旁分泌的方式，發(fā)揮免疫抑制作用。

1.1細(xì)胞間的直接作用

細(xì)胞間的直接作用主要體現(xiàn)在對多種免疫細(xì)胞活動的影響。間充質(zhì)干細(xì)胞可作用于CD4^＋T細(xì)胞，抑制輔助性T細(xì)胞1的增殖，促進(jìn)具有抗炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，并且抑制干擾素γ介導(dǎo)的輔助性T細(xì)胞17的分化，導(dǎo)致CD4^＋T細(xì)胞對B細(xì)胞增殖分化的輔助作用發(fā)生紊亂，進(jìn)而干擾B細(xì)胞增殖，并使B細(xì)胞難以分化成具有分泌免疫球蛋白功能的漿細(xì)胞。

1.2旁分泌

間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種抑制炎癥的細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫抑制作用。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能

許多研究表明，MS的發(fā)病與體內(nèi)輔助性T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的平衡被打破有關(guān)。正常人體內(nèi)，介導(dǎo)免疫耐受的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與參與自身免疫的輔助性T細(xì)胞17處于動態(tài)平衡狀態(tài) ；而MS患者體內(nèi)這一平衡被打破，輔助性T細(xì)胞17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比值顯著高于正常人群，導(dǎo)致自身免疫對機(jī)體的破壞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，恢復(fù)輔助性T細(xì)胞17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的正常比值。

3、間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)功能

間充質(zhì)干細(xì)胞具有在特定環(huán)境下分化為神經(jīng)細(xì)胞的功能，這對于受損神經(jīng)修復(fù)的研究具有重要意義。已有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼠尾靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞后，可在鼠腦內(nèi)各部位檢測到間充質(zhì)干細(xì)胞的分布，同時可在其表面發(fā)現(xiàn)類似于小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征分子，說明間充質(zhì)干細(xì)胞可透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，并在此分化為神經(jīng)細(xì)胞。

除了分化為神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)受損神經(jīng)外，MSC還可通過旁分泌細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β和趨化因子CX3CL1等，抑制異常的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增生，并能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，形成有利于神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)源性軸索的生成以及加速髓鞘修復(fù)的進(jìn)程，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥臨床前研究

間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎作用有利于神經(jīng)保護(hù)，防止軸突丟失，并減少EAE中大腦皮層和脊髓的神經(jīng)元壞死和凋亡。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞抑制脫髓鞘作用并刺激少突樹突形成，新形成的髓鞘圍繞軸突。在急性EAE疾病的胼胝體和脊髓中可見。這導(dǎo)致疾病的病程更溫和，復(fù)發(fā)率更低，免疫細(xì)胞浸潤的數(shù)量減少，脫髓鞘和軸突損失減少。

最近，在靈長類動物多發(fā)性硬化癥模型中進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。鞘內(nèi)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。

在銅宗 (CPZ) 誘導(dǎo)的慢性多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，腦內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞移植通過減少星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及將宿主大腦中的促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞 (M1) 亞型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔孕∧z質(zhì)細(xì)胞 (M2) 來減少神經(jīng)炎癥。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞治療誘導(dǎo)了髓鞘再生和軸突恢復(fù)的改善，如免疫組織化學(xué)和透射電子顯微鏡研究所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床應(yīng)用

已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)在多發(fā)性硬化癥中使用間充質(zhì)干細(xì)胞移植的臨床研究。大多數(shù)臨床試驗(yàn)涉及數(shù)量有限的受試者，這些受試者使用鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)輸注自體BM-MSC。

第一項(xiàng)試點(diǎn)研究于2007年在伊朗進(jìn)行。根據(jù)文獻(xiàn)分析，23項(xiàng)針對MS患者的臨床試驗(yàn)采用來自BM、脂肪組織 (AD) 和臍帶 (UC) MSC的自體或同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞掛號的。

大量報告涉及早期（I/II期）臨床試驗(yàn)。事實(shí)證明，IT或IV間充質(zhì)干細(xì)胞移植的過程是可行的、安全的和可耐受的。

一些患者顯示出臨床穩(wěn)定的跡象或通過擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用通過外周血中抗炎細(xì)胞因子（即IL-4、IL-10）和營養(yǎng)因子（即干擾素γ (IFN-γ ) 和HGF）水平的增加得到證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后MS患者的血液。

最近，研究方案已經(jīng)建立，用于使用自體BM-MSC治療多發(fā)性硬化癥的隨機(jī)、雙盲、交叉I/II期臨床試驗(yàn)。這些研究是在幾個國家試驗(yàn)中進(jìn)行的。該研究的結(jié)果尚未公布。

同樣，在瑞典對7名多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩(wěn)定了86%的多發(fā)性硬化癥患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內(nèi)檢測到的外周血中調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例增加表明間充質(zhì)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥患者中具有免疫耐受作用。已提出對間充質(zhì)干細(xì)胞治療的多發(fā)性硬化癥患者的主要結(jié)果進(jìn)行分析，以使用MRI探索組織的微觀完整性。

多發(fā)性硬化癥疾病的治療主要集中在減少炎癥；因此，使用具有免疫調(diào)節(jié)特性的間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法在多發(fā)性硬化癥治療中很有前景。

根據(jù)臨床前研究，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可調(diào)節(jié)伴隨多發(fā)性硬化癥疾病的免疫反應(yīng)。通過分泌不同的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎細(xì)胞因子，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞維持有利的微環(huán)境以減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化并促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。

結(jié)果表明，在多發(fā)性硬化癥動物模型中輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可誘導(dǎo)少突神經(jīng)細(xì)胞生成并刺激髓鞘再生和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。將自體間充質(zhì)干細(xì)胞注入進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)，可使一些個體的神經(jīng)功能障礙得到輕微改善。

總結(jié)：近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞作為潛在的治療多發(fā)性硬化的新手段，已獲得了廣泛的關(guān)注。大量研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞借助其免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)功能，在多發(fā)性硬化治療中可取得較好的療效。

然而，目前醫(yī)學(xué)界對于間充質(zhì)干細(xì)胞的應(yīng)用時相、劑量和周期均缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而限制了間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用，并且對于間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用的安全性仍需作進(jìn)一步的驗(yàn)證。為此，今后有必要進(jìn)一步開展相關(guān)的大樣本、多中心的隨機(jī)對照臨床研究。

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