類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)慢性炎癥和骨質(zhì)破壞。傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物由于全身給藥、靶向性差等原因，治療效果不理想，且副作用較大，包括骨髓抑制、肝腎功能損害、惡性腫瘤等。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）參與的治療被提議用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，因?yàn)樗鼈兙哂忻庖咭种坪徒M織修復(fù)作用。該綜述總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞參與通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)組織再生治療RA的進(jìn)展，并預(yù)測(cè)了其潛在的臨床應(yīng)用。

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簡(jiǎn)介：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，全球患病率超過(guò)1%?；颊叨酁橹欣夏耆?，女性患病率高于男性?；ず完P(guān)節(jié)炎癥導(dǎo)致RA骨質(zhì)破壞和畸形。RA的發(fā)病機(jī)制涉及促炎細(xì)胞因子和免疫系統(tǒng)的激活。各種免疫細(xì)胞產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致關(guān)節(jié)和滑膜炎癥。

目前，治療RA常用的藥物有糖皮質(zhì)激素（GC）、非甾體類抗炎藥（NSAID）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）以及腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑等生物制劑。然而，傳統(tǒng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物通常只是通過(guò)減輕疼痛和炎癥來(lái)緩解癥狀，并不能消除病因，因此效果并不理想。不到一半的RA患者處于緩解期，10%–15%發(fā)展為難治性RA。此外，傳統(tǒng)藥物治療RA缺乏特異性且需要高劑量，會(huì)導(dǎo)致一系列副作用。例如，高劑量的GC可能導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征、高血壓和糖尿病。

鑒于傳統(tǒng)治療藥物的缺點(diǎn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其免疫調(diào)節(jié)特性和組織再生能力而受到越來(lái)越多的關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性和歸巢特性，可定向遷移至受損組織或炎癥部位。

作為一種多組織來(lái)源的細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可以很容易地從許多組織中分離出來(lái)。MSC的多能分化特性使其在再生醫(yī)學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)直接接觸、分泌可溶性因子或細(xì)胞外囊泡來(lái)調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥。因此，當(dāng)用于RA治療時(shí)，MSCs可調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥，并分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞以修復(fù)受損的關(guān)節(jié)組織（方案1）。

本文討論了間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，如表1所示，并對(duì)其潛在的臨床應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵機(jī)制之一-抑制炎癥

RA是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及先天免疫、獲得性免疫、細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。MSC的抗炎作用是通過(guò)與免疫細(xì)胞相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞間接觸、旁分泌作用和細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。MSCs產(chǎn)生一系列參與免疫調(diào)節(jié)軸的可溶性因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、前列腺素E-2（PGE-2）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、吲哚胺吡咯2 、3-雙加氧酶 (IDO)、一氧化氮 (NO) 和白細(xì)胞介素 10 (IL-10)。

盡管一般認(rèn)為MSCs的免疫調(diào)節(jié)功能主要由可溶性因子實(shí)現(xiàn)，但MSCs衍生的細(xì)胞外囊泡（MSC-EVs）也介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。EV是涂有磷脂雙層的納米囊泡，可將生物活性分子從親代細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，例如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸。MSC-EV是內(nèi)體衍生的囊泡，大小為100-200nm。MSC-EV既不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體分子，也不表達(dá)共刺激分子。此外，MSC-EVs抑制活化T細(xì)胞的發(fā)育，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 (Treg) 的產(chǎn)生。此外，MSC-EVs抑制B細(xì)胞增殖、分化和免疫球蛋白產(chǎn)生。在先天免疫中，MSC-EV促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，減少促炎細(xì)胞因子，增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵機(jī)制之一-促進(jìn)組織再生

RA是一種全身性多關(guān)節(jié)炎，可能對(duì)骨骼和關(guān)節(jié)軟骨造成進(jìn)行性損傷。RA的一個(gè)主要特征是骨侵蝕。骨侵蝕主要以三種形式發(fā)生：關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨的局部骨侵蝕、發(fā)炎關(guān)節(jié)周圍的骨侵蝕和骨質(zhì)疏松。骨侵蝕發(fā)生在RA發(fā)病早期，有時(shí)發(fā)生在診斷后幾周。超過(guò)10%的患者在發(fā)病8周后出現(xiàn)骨侵蝕，60%在發(fā)病1年后出現(xiàn)骨侵蝕。

RA患者的骨侵蝕隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)展，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷和功能障礙。組織修復(fù)機(jī)制主要包括兩個(gè)方面。首先，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用下調(diào)破骨細(xì)胞生成和促炎細(xì)胞因子，并抑制RA中的骨和軟骨侵蝕。其次，間充質(zhì)干細(xì)胞直接分化成成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞以替代受損的關(guān)節(jié)組織。

干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

RA治療仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。盡管有幾種常規(guī)藥物可供使用，但它們的治療效果有限，并且常常伴有一系列副作用，如肝腎功能損害和感染風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去幾年間間充質(zhì)干細(xì)胞在RA臨床前和小規(guī)模臨床試驗(yàn)中顯示出有希望的結(jié)果。以下是過(guò)去十年間間充質(zhì)干細(xì)胞治療RA的代表性臨床試驗(yàn)（表2）。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源	注冊(cè)	治療	階段	參考
間充質(zhì)干細(xì)胞	172名患者	DMARDs，含/不含4.0×107個(gè)細(xì)胞/患者，靜脈注射	一期/二期	[ 154 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	64名患者	2.0×107個(gè)細(xì)胞/患者，靜脈注射	一期/二期	[ 155 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	9名患者	2.5×107、5.0×107或 1.0×108細(xì)胞/患者通過(guò)靜脈輸注	第一階段	[ 156 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	105名患者	1.0×106細(xì)胞/公斤體重 (BW) 通過(guò)靜脈輸注	一期/二期	[ 157 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	63名患者	1.0×106個(gè)細(xì)胞/(kgBW)，通過(guò)靜脈輸注，有/無(wú)肌內(nèi)輸注IFN-γ	一期/二期	[ 39 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	9名患者	1.0×106個(gè)細(xì)胞/(kgBW) 通過(guò)靜脈輸注	第一階段	[ 158 ]
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	30名患者	42±4.0×106細(xì)胞膝內(nèi)注射	一期/二期	[ 159 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	53名患者	1、2或4.0×106個(gè)細(xì)胞/(kgBW)靜脈輸注3次	一期/二期	[ 160 ]
間充質(zhì)干細(xì)胞	15名患者	2.0×108細(xì)胞/患者，靜脈輸注	一期/二期	[ 161 ]

這些試驗(yàn)探索了MSC的不同來(lái)源、劑量和患者群體。許多試驗(yàn)主要集中于評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞治療RA的安全性和可行性。在這些臨床試驗(yàn)中，UC-MSCs是最常用的。

2013年，王等人進(jìn)行了兩項(xiàng)研究。一項(xiàng)研究納入了172名RA患者?；颊呓邮蹹MARD聯(lián)合同種異體UC-MSC（2.0×107/患者），并單獨(dú)使用DMARD作為對(duì)照。治療后8個(gè)月內(nèi)未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組臨床評(píng)分及血清炎癥因子水平優(yōu)于對(duì)照組。另一項(xiàng)研究納入了64名RA患者，在接受相同治療后觀察了三年。同樣，患者的病情也明顯好轉(zhuǎn)，并且沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2018年，Park等人將9名RA患者分為三組，接受不同濃度的UC-MSC靜脈輸注。三組患者分別接受2.5×107、5.0×107或1.0×108UC-MSCs靜脈輸注。治療后未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。此外，受試者的血清炎癥因子和關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)評(píng)分均下降。需要注意的是，MSCs濃度越高，治療效果越好。

2020年，中國(guó)重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)科發(fā)表了一項(xiàng)研究論文，文獻(xiàn)綜述表明63名難治性RA患者接受了聯(lián)合或不聯(lián)合IFN-γ的UC-MSC治療。有趣的是，間充質(zhì)干細(xì)胞加干擾素γ治療組的患者比非聯(lián)合治療組的患者有更高的反應(yīng)率。綜上所述，這些研究再次提示MSCs的治療效果與某些炎癥因子之間可能存在“許可”關(guān)系。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出的不同治療效果可能與患者之間的差異有關(guān)。

除臍帶外，間充質(zhì)干細(xì)胞也來(lái)自骨髓。

在一項(xiàng)研究中，9名難治性RA患者接受了1.0×106BM-MSCs/kg靜脈輸注。12個(gè)月隨訪后，患者臨床評(píng)分明顯下降，Treg/Th17比例上升。

2018年，伊朗馬什哈德醫(yī)科大學(xué)風(fēng)濕病研究中心在一項(xiàng)研究中，30名RA患者被隨機(jī)分配到治療組或安慰劑組。將 BM-MSC注射到15名RA患者的膝蓋中。經(jīng)12個(gè)月隨訪，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。此外，患者的臨床表現(xiàn)也得到改善?？傊?，MSCs靜脈注射和局部注射均取得了良好的臨床效果。然而，RA是一種累及多個(gè)關(guān)節(jié)的全身性疾病，全身注射更有利于MSC到達(dá)受影響的關(guān)節(jié)。因此，臨床試驗(yàn)中靜脈注射比局部注射更常見(jiàn)。

總體而言，這些研究報(bào)告表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎似乎是安全的，幾乎沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)?；颊咄ǔＤ芎芎玫啬褪荛g充質(zhì)干細(xì)胞輸注。雖然出現(xiàn)了令人鼓舞的療效跡象，但在顯著改善RA臨床癥狀方面，結(jié)果通常不盡相同。使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，疾病活動(dòng)度評(píng)分得到改善，炎癥指標(biāo)下降，關(guān)節(jié)功能增強(qiáng)。然而，這些效果在不同的試驗(yàn)和患者身上各不相同。

挑戰(zhàn)及展望

此外，確定間充質(zhì)干細(xì)胞治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最佳劑量和給藥途徑仍是一項(xiàng)持續(xù)的挑戰(zhàn)。人們使用了不同的劑量和途徑來(lái)輸送間充質(zhì)干細(xì)胞，但最有效的方法尚未確定。該研究使用了不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，如骨髓、脂肪組織和臍帶。

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的特性和療效可能各不相同，選擇何種間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源可能會(huì)影響治療效果。不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可使治療策略具有靈活性，但優(yōu)化方案并了解每種來(lái)源的具體益處和局限性對(duì)于推進(jìn)基于間充質(zhì)干細(xì)胞的RA治療仍然至關(guān)重要。

研究人員還探索了間充質(zhì)干細(xì)胞療法與其他療法（如DMARDs）的結(jié)合，以評(píng)估協(xié)同作用并改善治療效果。雖然間充質(zhì)干細(xì)胞與現(xiàn)有的RA治療方法相結(jié)合在理論上很有前景，但要驗(yàn)證這些組合療法的有效性、安全性和長(zhǎng)期療效，還需要更可靠的臨床證據(jù)。需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究，以確定最有效、最安全的組合方案。此外，患者的特異性因素（如病程、嚴(yán)重程度和個(gè)體免疫反應(yīng)）可能會(huì)影響對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞療法的反應(yīng)。了解這些因素對(duì)于確定RA治療的最佳候選者至關(guān)重要。

總的來(lái)說(shuō)，在臨床前研究中，應(yīng)該探索更多的方法來(lái)提高間充質(zhì)干細(xì)胞在RA治療中的抗炎和組織修復(fù)潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞在RA治療中的臨床應(yīng)用和推廣需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案、大規(guī)模的臨床研究和安全性監(jiān)測(cè)來(lái)解決其困難和挑戰(zhàn)。

結(jié)論

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞參與的策略因其優(yōu)異的抗炎和組織修復(fù)能力而成為治療RA的一種有前途的治療方式。通過(guò)探索間充質(zhì)干細(xì)胞與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥微環(huán)境之間的相互作用機(jī)制，研究人員將開(kāi)發(fā)更多的策略來(lái)改善間充質(zhì)干細(xì)胞的功能。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞的大規(guī)模臨床應(yīng)用和推廣還存在許多問(wèn)題有待解決，但在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞將在RA的臨床治療中發(fā)揮更重要的作用。

參考資料：C. Li, Y. Sun, W. Xu, F. Chang, Y. Wang, J. Ding, Mesenchymal Stem Cells-Involved Strategies for Rheumatoid Arthritis Therapy. Adv. Sci. 2024, 2305116. https://doi.org/10.1002/advs.202305116

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