銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征是白色鱗屑和界限清楚的紅斑。銀屑病的患病率因國(guó)家而異，可以發(fā)生在任何年齡，這意味著種族、環(huán)境因素和遺傳背景都在其發(fā)病中發(fā)揮作用。

根據(jù)世界銀屑病日聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，全球有1.25億人和整個(gè)社區(qū)的2%–3%患有銀屑病。生物治療的引入徹底改變了中度至重度銀屑病的治療。然而，這些現(xiàn)代療法在目前的形式下都不能完全治愈，而且令人擔(dān)憂的是，少數(shù)但越來(lái)越多的重度銀屑病患者對(duì)目前可用的治療反應(yīng)不佳。

干細(xì)胞療法需要使用來(lái)自供體（同種異體）或受影響個(gè)體（自體）的體細(xì)胞來(lái)治療潛在疾病。造血干細(xì)胞 (HSCs) 誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs) 是體細(xì)胞的例子，這些體細(xì)胞已經(jīng)用于或有望作為干細(xì)胞治療銀屑病。心血管疾病、結(jié)締組織疾病和癌癥是干細(xì)胞治療在全球范圍內(nèi)的三大應(yīng)用領(lǐng)域，臨床研究和商業(yè)化進(jìn)展迅速。在主要關(guān)注肌肉骨骼疾病、系統(tǒng)性硬化癥和多發(fā)性硬化癥的研究之后，造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 在銀屑病的“轉(zhuǎn)移”和“治愈”方面引起了人們的關(guān)注。然而，關(guān)于造血干細(xì)胞移植治療銀屑病的假設(shè)檢驗(yàn)研究很少。

因此，似乎有理由也有動(dòng)力研究干細(xì)胞療法在銀屑病中的應(yīng)用，尤其是在對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的個(gè)體中。本綜述討論了銀屑病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和干細(xì)胞治療。

干細(xì)胞療法作為治療銀屑病的潛在選擇

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：Tregs通過(guò)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性環(huán)境和抗原的反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)或抑制其他免疫細(xì)胞，從而有助于避免自身免疫和慢性炎癥。這些功能是通過(guò)抑制性細(xì)胞因子（如IL-10）、代謝干擾、樹(shù)突狀細(xì)胞成熟或功能的改變、淋巴細(xì)胞激活基因3與MHCII 類分子的結(jié)合以及細(xì)胞溶解（通過(guò)顆粒酶A/B和穿孔素）來(lái)實(shí)現(xiàn)的)。

許多銀屑病治療方法似乎可以提高Tregs的數(shù)量及其在銀屑病患者中的表現(xiàn)。

Treg譜系的穩(wěn)定性和功能取決于表觀遺傳編程。組蛋白脫乙酰酶 (HDAC-1) 在牛皮癬患者的組織中表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)抑制HDAC蛋白的曲古抑菌素A可將Treg轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-17表型。這一發(fā)現(xiàn)表明，HDAC抑制劑也可能有益于治療銀屑病。通過(guò)重置 Th17/Treg比率和減少炎癥T細(xì)胞亞群的數(shù)量，基于Treg的細(xì)胞療法可能具有干擾銀屑病發(fā)病機(jī)制的能力，盡管它們成本高且危害大。

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSC是一種在間充質(zhì)來(lái)源的組織中發(fā)現(xiàn)的多能細(xì)胞，負(fù)責(zé)組織再生。MSCs在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用顯示在圖2。

根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，來(lái)自銀屑病患者皮膚的MSCs表現(xiàn)出低分化能力、低免疫調(diào)節(jié)功能和高HLA-I表達(dá)水平。在銀屑病皮膚中，淋巴細(xì)胞的抑制作用似乎受損，這可能是因?yàn)檎嫫らg充質(zhì)干細(xì)胞異常，導(dǎo)致通過(guò)環(huán)狀RNA異常分泌細(xì)胞因子。此外，銀屑病斑塊中的間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致表皮增厚。

幾項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，MSC在確定生物療法對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞的多效性方面起著重要作用。根據(jù)Campanati等人的說(shuō)法，TNF-α抑制劑會(huì)影響皮膚間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞最有可能與銀屑病有關(guān)。最近的幾項(xiàng)研究調(diào)查了使用MSC作為銀屑病的可能治療選擇（表格1)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)方面在先天性和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用。大多數(shù)關(guān)于在銀屑病中使用間充質(zhì)干細(xì)胞的有利證據(jù)來(lái)自I期或II期研究。迄今為止，沒(méi)有明顯的毒性。然而，需要更廣泛的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定這種治療策略的療效和長(zhǎng)期安全性。盡管在臨床環(huán)境中對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)越來(lái)越多，但迄今為止報(bào)告的試驗(yàn)之間的細(xì)胞劑量和恒定性存在差異，并且尚未確定最佳方案。

造血干細(xì)胞：HSCT對(duì)淋巴瘤和白血病以及其他自身免疫性疾病（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）患者的有利影響促使對(duì)銀屑病患者進(jìn)行HSCT的研究。在過(guò)去25年中，30多名接受骨髓移植 (BMT) 的患者的銀屑病緩解期得到延長(zhǎng)。然而，少數(shù)患者在接受同種異體BMT或從患有銀屑病的供體輸血后患上了銀屑病證明自體HSCT后銀屑病緩解的研究詳情見(jiàn)表2。

根據(jù)牛皮癬的發(fā)病機(jī)制，T細(xì)胞可以在輸血后引起變化的發(fā)展，但外周T細(xì)胞的壽命相對(duì)較短。在接受同種異體（而不是自體）HSCT的患者中，銀屑病的改善已有記錄，這表明造血干細(xì)胞可能是該病的主要原因。

Mori等人描述了一名有10年銀屑病病史的54歲男性患者的病例，該患者因骨髓增生異常綜合征接受了同種異體骨髓移植治療，并在之前使用白消安和環(huán)磷酰胺進(jìn)行了清髓，并獲得了銀屑病的完全緩解，這在整個(gè)8個(gè)月的隨訪中保持不變。該報(bào)告的作者強(qiáng)調(diào)需要在同種異體BMT和免疫抑制藥物治療期間消除自身反應(yīng)性細(xì)胞以維持緩解。

干細(xì)胞治療銀屑病的優(yōu)勢(shì)

發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞療法作為難治性銀屑病的可行替代療法是偶然的。Eedy等人描述了一名35歲的男子，他從他未受影響的兄弟那里接受同種異體HSC來(lái)治療急性髓單核細(xì)胞白血病，并治愈了嚴(yán)重、頑固的牛皮癬。移植五年后，接受者仍然沒(méi)有銀屑病。

陳等使用咪喹莫特小鼠模型和輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞探索臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的作用機(jī)制；這種MSC顯著降低了牛皮癬的嚴(yán)重程度。漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的I型干擾素較少是該反應(yīng)的一個(gè)重要特征。

目前，MSC在銀屑病患者的臨床應(yīng)用報(bào)道僅有4篇文獻(xiàn)，包括6個(gè)病例。

2016年，中國(guó)學(xué)者報(bào)告采用靜脈輸注臍帶來(lái)源MSC治療2例尋常型銀屑病，皮損改善明顯至完全消失，隨訪4~5年未見(jiàn)復(fù)發(fā)；菲律賓學(xué)者采用靜脈輸注自體脂肪來(lái)源MSC治療1例關(guān)節(jié)型銀屑病和1例尋常型銀屑病，皮損改善，但最終復(fù)發(fā)加重；

2018年，美國(guó)學(xué)者采用靜脈輸注脂肪來(lái)源的血管基質(zhì)組分（包括MSC成分）治療1例尋常型銀屑病，皮損明顯改善且隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)；

2019年，印度學(xué)者外用異體脂肪來(lái)源MSC治療1例男性頭皮尋常型銀屑病患者，皮損改善明顯，隨訪6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

2020年，美國(guó)學(xué)者聯(lián)合中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者使用具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用的同種異體牙齦MSCs進(jìn)行五次輸注，以治療一名患有嚴(yán)重斑塊狀銀屑病的19歲男子，該病對(duì)全身治療方案無(wú)效?；颊叩呐Ｆぐ_在第六次輸注后消失，三年后仍未出現(xiàn)牛皮癬。

結(jié)論

銀屑病是一種炎癥性皮膚病，與多種嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的合并癥有關(guān)。干細(xì)胞的應(yīng)用為開(kāi)發(fā)一種新的、安全的、有效的銀屑病患者治療方法帶來(lái)了希望。間充質(zhì)干細(xì)胞形式的細(xì)胞療法可能為銀屑病提供一種有吸引力且更安全的選擇。盡管仍需要更多數(shù)據(jù)，未來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞是一種很有前途的治療銀屑病療法。

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參考資料：Naik PP. Stem cell therapy as a potential treatment option for psoriasis. An Bras Dermatol. 2022 Jul-Aug;97(4):471-477. doi: 10.1016/j.abd.2021.10.002. Epub 2022 May 27. PMID: 35637050; PMCID: PMC9263669.