從前，幾乎人人都是“談癌色變”，但近年來，世界對(duì)癌癥科技攻關(guān)的加強(qiáng)，使現(xiàn)在許多深陷絕望的癌癥患者看到了希望的曙光，而其中最有發(fā)展前景的技術(shù)莫過于TIL細(xì)胞免疫療法、NK細(xì)胞免疫療法、CAR-T細(xì)胞免疫療法。

40天，7個(gè)轉(zhuǎn)移病灶消退，是什么神操作？

2016年，一位50歲的女性不幸罹患轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌，她因?yàn)椴辉附邮苤荒芾m(xù)命而不能根治的化療方案，所以去參加了Rosenberg的實(shí)驗(yàn)。

細(xì)胞免疫療法——讓“談癌色變”成為過去式

從患者的CT影像中發(fā)現(xiàn)有十個(gè)肺部病灶后，試驗(yàn)人員決定用VATS切除其中的三個(gè)，并培養(yǎng)從腫瘤碎片中產(chǎn)生的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，接著又對(duì)三個(gè)病變樣本進(jìn)行測(cè)序，以評(píng)估由腫瘤所表達(dá)的突變。

結(jié)果顯示，患者存在人類胃腸道癌癥中最為常見的KRAS突變體和能特異性識(shí)別突變體KRASG12D的CD8+T細(xì)胞。試驗(yàn)人員就從中選擇了對(duì)G12D突變體反應(yīng)最頻繁的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)大化培養(yǎng)，等到培養(yǎng)出腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞1480億個(gè)并包含有75%的CD8+T細(xì)胞時(shí)，便將其輸回到患者體內(nèi)。

經(jīng)過40天的TIL細(xì)胞免疫療法，患者的7個(gè)轉(zhuǎn)移病灶全部消退，該女子重獲新生，四年后仍然無任何疾病進(jìn)展。

TIL細(xì)胞療法——“自相殘殺”

TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）來自于患者的腫瘤，所以能直接識(shí)別癌細(xì)胞的靶標(biāo)。根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)，科學(xué)家們將腫瘤細(xì)胞或腹水中的TIL提取出來，然后分離TIL+外周血單核細(xì)胞（PBMC），并在體外擴(kuò)增活化，最后輸回到患者體內(nèi)，使其釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤。TIL細(xì)胞免疫療法的費(fèi)用大約在70000~80000美金，已在治療實(shí)體瘤方面取得了客觀緩解率達(dá)到56%，完全緩解率高達(dá)24%的好成績(jī)。

就目前而言，TIL細(xì)胞免疫療法能緩解宮頸癌、卵巢癌、頭頸癌、晚期肺癌、肉瘤等疾病，但是TIL細(xì)胞分離數(shù)量少、擴(kuò)增倍數(shù)低、回輸細(xì)胞的存在時(shí)間及是否會(huì)被腫瘤微環(huán)境影響而受到抑制等局限，大大削弱了該療法的有效性。

不過，中國科學(xué)家趙潔突破了這個(gè)局限性，研發(fā)出了超級(jí)TIL療法。相比傳統(tǒng)的TIL細(xì)胞免疫療法，它多了個(gè)在體外將基因改造成能攻克腫瘤環(huán)境障礙，而且無限復(fù)制的環(huán)節(jié)，未來有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域“大放異彩”。

短短30天，DLBCL就“甘拜下風(fēng)”

在2017年的一篇文獻(xiàn)中，一位年僅34歲的女性不幸患上彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），她在接受常規(guī)臨床的藥物治療和化療的同時(shí)，又進(jìn)行CAR-T細(xì)胞免疫治療。

在此過程中，盡管出現(xiàn)了發(fā)燒39.5℃、書寫障礙、不能辨別方向等常見臨床癥狀，但在第30天時(shí)，患者病情有了緩解的癥狀，12個(gè)月后患者病情依舊處于緩解狀態(tài)。

五款CAR-T細(xì)胞療法上市，讓癌癥“無處可逃”

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）是將人類體內(nèi)的T細(xì)胞提取出來，經(jīng)過基因工程手段，在體外修飾改造并安裝上識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)釋放顆粒霉素B、穿孔素等物質(zhì)對(duì)抗癌細(xì)胞的一種技術(shù)。

經(jīng)過幾年的努力，這項(xiàng)技術(shù)得到了一代又一代的更新，距今已有五項(xiàng)CAR-T細(xì)胞療法被FDA批準(zhǔn)上市，總費(fèi)用至少為37萬美元。

CAR-T細(xì)胞免疫療法不僅精準(zhǔn)，而且不受MHC的限制。它既可以利用腫瘤蛋白質(zhì)抗原，又可以利用糖脂類非蛋白質(zhì)抗原，腫瘤抗原靶點(diǎn)因此有很多。最值得一提的是，CAR-T細(xì)胞有著免疫記憶功能，可以長(zhǎng)時(shí)間地在體內(nèi)存活。

盡管如此，但“是藥三分毒”，CAR-T細(xì)胞療法在治療過程中，會(huì)不可避免地發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓、呼吸功能受損及高細(xì)胞因子水平的并發(fā)癥等。

CAR-T細(xì)胞療法在治療血液癌癥方面有很大的成效，但是在實(shí)體瘤的應(yīng)用上稍遜色于TIL細(xì)胞免疫療法。根據(jù)日本京都大學(xué)的研究報(bào)告，將基因編輯過的iPS細(xì)胞分化為T細(xì)胞后，這種iPS -T細(xì)胞在不刺激免疫細(xì)胞的情況下可以達(dá)到良好的抗癌效果。相信該療法在未來能突破實(shí)體瘤的頸瓶，并可以有效緩解甚至消除不良并發(fā)癥。

四天時(shí)間，化療做不到的事，它做到了

有一位女性患上了急性髓性白血?。ˋML），多次化療，依舊不見好轉(zhuǎn)，直到她抱著一種嘗試的心態(tài)，接受了兒子捐贈(zèng)的NK細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞回輸后，在第四天發(fā)現(xiàn)滲透性皮膚病已消失，這讓她看到了生的希望。之后，她進(jìn)入了逐漸緩解的狀態(tài)。

NK細(xì)胞免疫療法——“慧眼識(shí)癌”

成熟的自然殺傷細(xì)胞（NK）與靶細(xì)胞形成免疫突觸后，會(huì)以胞吐的方式釋放穿孔素和顆粒酶，繼而殺死腫瘤細(xì)胞。該細(xì)胞也可以通過分泌IFNγ、TNFα、IL-1、IL-10等細(xì)胞因子和CCL3、CCL4等趨化因子，來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，使它們聚集在炎癥發(fā)生部位，誘導(dǎo)其活化和增殖，進(jìn)而產(chǎn)生固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

此外，NK細(xì)胞還會(huì)形成抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞病毒作用（ADCC）：當(dāng)免疫系統(tǒng)“護(hù)法”之一B細(xì)胞“察覺”到癌細(xì)胞入侵時(shí)，會(huì)把特異性IgG抗體留在癌細(xì)胞身上作為“路標(biāo)”，不讓NK細(xì)胞“迷路”，方便它識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原特異性抗體Fc段，從而發(fā)揮殺傷作用。

NK細(xì)胞源自胎盤，可以識(shí)別健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，不需要MHC分子進(jìn)行抗原遞呈和抗原激活，可以靶向多種致病性抗原，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

在中國，NK細(xì)胞免疫療法的費(fèi)用在五萬元到十萬元人民幣，目前尚在臨床研究階段。雖然該療法存在免疫檢查點(diǎn)的激活或抑制機(jī)制，但是不會(huì)像CAR-T細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征那樣嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且無論是對(duì)抗實(shí)體瘤，還是針對(duì)血液癌癥，NK細(xì)胞都向人們展現(xiàn)了具有前景的一面。

總結(jié)

細(xì)胞免疫療法繁多，其中TIL細(xì)胞免疫療法、NK細(xì)胞免疫療法、CAR-T細(xì)胞免疫療法“各有千秋”，都讓患者看到了它們的“潛力所在”，相信在不久的將來，這些“寶藏細(xì)胞”會(huì)給癌癥患者帶來更多的好消息！

參考文獻(xiàn)：

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