嵌合抗原受體T細(xì)胞 (CAR-T細(xì)胞) 可在大量復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者中誘導(dǎo)長(zhǎng)期緩解。然而，人們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療后患者的生活知之甚少。

近日，法國(guó)雷恩大學(xué)醫(yī)院血液科在醫(yī)學(xué)期刊雜志《HemaSphere》刊發(fā)了一篇《CAR-T細(xì)胞療法后的緩解：淋巴瘤患者能否恢復(fù)正常生活？》期刊綜述。

CAR-T細(xì)胞治療后：淋巴瘤患者能否恢復(fù)正常生活？來(lái)看研究結(jié)果

該綜述前瞻性地評(píng)估了緩解期淋巴瘤患者、白細(xì)胞分離術(shù)前、CAR-T細(xì)胞輸注前以及之后3、6和12個(gè)月的多維恢復(fù)情況。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明在CAR-T細(xì)胞治療12個(gè)月后，22名可評(píng)估患者中有81.8%對(duì)日常生活感到滿意。近一半患者的身體活動(dòng)、職業(yè)、性和整體幸福感已恢復(fù)到診斷前的水平。我們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法后患者的HRQoL有所改善，包括焦慮、抑郁、性滿足感和總體幸福感。

簡(jiǎn)介

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）療法徹底改變了對(duì)復(fù)發(fā)和難治性（R/R）淋巴瘤（如大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和濾泡淋巴瘤（FL））的治療。CAR-T細(xì)胞療法誘導(dǎo)的長(zhǎng)期緩解提出了一個(gè)問(wèn)題，即患者在接受這種治療后是否有可能恢復(fù) “正常生活”。

在CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)中，健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQoL) 通常作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。在JULIET研究中，在接受至少兩線全身療法后接受tisagenlecleucel (tisa-cel) 治療的LBCL患者在HRQoL的大多數(shù)方面均表現(xiàn)出臨床上顯著的改善。在TRANSCEND試驗(yàn)中，lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 輸注改善了R/R LBCL患者的整體HRQoL，并且與基線相比的變化在第二個(gè)月具有臨床意義。

但是，參加臨床試驗(yàn)的患者可能不能代表在現(xiàn)實(shí)世界中接受治療的患者。只有兩項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究評(píng)估了CAR-T細(xì)胞輸注后數(shù)月的整體HRQoL。他們報(bào)告HRQoL在前2周內(nèi)最初下降，隨后在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到基線。然而，第一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移并沒(méi)有臨床上顯著的改善。第二項(xiàng)研究顯示3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)病情有所改善，但研究對(duì)象為無(wú)反應(yīng)者，他們并不代表緩解期患者。兩項(xiàng)研究均涉及患有多發(fā)性骨髓瘤和急性白血病的異質(zhì)性患者群體。最后，他們?yōu)槠?個(gè)月的有限隨訪無(wú)法估計(jì)恢復(fù)日常生活的情況。

在這里，我們對(duì)現(xiàn)實(shí)世界中接受CAR-T細(xì)胞治療的淋巴瘤患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以評(píng)估CAR-T細(xì)胞治療后第一年緩解患者的多維恢復(fù)情況（身體、心理、社會(huì)和職業(yè)）。

方法

研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集：CARAMA是一項(xiàng)雙中心前瞻性研究，在法國(guó)雷恩大學(xué)醫(yī)院和圖盧茲大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行。符合條件的患者必須年滿18周歲，能夠提供知情同意書，并患有符合CAR-T細(xì)胞療法治療條件的淋巴瘤?；颊咴诮邮馨准?xì)胞清除術(shù)前即被納入治療。過(guò)渡性化療由主治醫(yī)生決定。

疾病特征由電子病歷收集，社會(huì)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)由患者自行報(bào)告。所有可分析的患者都被要求填寫每份問(wèn)卷，問(wèn)卷由血液科的專職護(hù)士負(fù)責(zé)收集。在白細(xì)胞清除術(shù)前、CAR-T細(xì)胞輸注前以及之后的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月收集臨床數(shù)據(jù)和自填問(wèn)卷?；颊唠S訪至第12個(gè)月研究結(jié)束或疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)或死亡。

長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)是通過(guò)電話采訪獲得的，這些患者在12個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)，并且仍在接受研究人員的監(jiān)測(cè)，直到24個(gè)月。這些結(jié)構(gòu)化訪談涵蓋了職業(yè)活動(dòng)、社交生活、身體活動(dòng)、性生活和總體幸福感。

評(píng)估方法：采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工具來(lái)測(cè)量淋巴瘤相關(guān)和整體健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL；癌癥治療功能評(píng)估-淋巴瘤[FACT-Lym]和EQ-5D-5L）、認(rèn)知癥狀（FACT-認(rèn)知）、疲勞（FACIT-疲勞分量表）、心理狀態(tài)（醫(yī)院焦慮和抑郁量表、創(chuàng)傷后核對(duì)表量表）以及性能力（人際關(guān)系和性能力量表）。

結(jié)果

基線時(shí)患者樣本特征：從2020年3月到2022年8月，共有59名患者被納入研究。CAR-T細(xì)胞輸注后的中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月。問(wèn)卷完成情況詳情見(jiàn)圖1。

對(duì)患者進(jìn)行隨訪，直至死亡、疾病進(jìn)展或研究結(jié)束。如果至少可以計(jì)算出一個(gè)分?jǐn)?shù)，則認(rèn)為問(wèn)卷已完成。ED-5Q-DL，5級(jí)EuroQol 5 維 5 級(jí)；EPCL，創(chuàng)傷后應(yīng)激檢查表；FACIT-F，慢性病治療功能評(píng)估-疲勞分量表 (FACIT-F) 問(wèn)卷；FACT-Cog，癌癥治療功能評(píng)估-認(rèn)知；FACT-Lym，癌癥治療功能評(píng)估-淋巴瘤；HADS，醫(yī)院焦慮和抑郁量表；PRO，患者報(bào)告結(jié)果；RSS，關(guān)系和性量表問(wèn)卷。

研究期間，19名患者（32.2%）病情進(jìn)展，4名患者（6.8%）死亡。研究結(jié)束時(shí)，2名（3.4%）和11名（18.4%）患者的最終隨訪日期分別為3個(gè)月和6個(gè)月，剩下23名患者（39%）在第12個(gè)月可評(píng)估。

患者特征：中位年齡為63歲（范圍：19–78歲）。其中男性28人（47.5%），女性31人（52.5%）。大多數(shù)患者之前接受過(guò)兩種治療（N=39，66%）。主要診斷為L(zhǎng)BCL（N=44，73.6%）、FL（N=8，13.6%）和MCL（N?=5，8.5%）。

生活質(zhì)量

我們發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，與淋巴瘤相關(guān)的HRQoL有所改善。FACT-LymTS顯示，在CAR-T細(xì)胞輸注后3、6和12個(gè)月，HRQoL有臨床相關(guān)改善，3、6和12個(gè)月時(shí)與基線的平均變化分別為10.94分、12.16分和11.72分。FACT-G顯示，6個(gè)月時(shí)與基線相比有顯著改善，原始評(píng)分在3個(gè)月時(shí)達(dá)到一般人群的正常值。

癌癥治療功能評(píng)估 (FACT)-淋巴瘤總評(píng)分 (A、B)、FACT-General (C、D) 和EQ-5D視覺(jué)模擬量表 (E、F) 隨時(shí)間推移的平均評(píng)分以及相對(duì)于基線的平均變化（帶標(biāo)準(zhǔn)誤差）。白細(xì)胞分離術(shù)前、CAR-T輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

EQ-5D-5LVAS顯示輸注后3至12個(gè)月之間有臨床相關(guān)和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（圖2）。EQ-5DVAS的平均評(píng)分隨著時(shí)間的推移而增加，到第3個(gè)月達(dá)到普通人群的參考水平。在幾乎所有方面，抱怨嚴(yán)重問(wèn)題或無(wú)能為力的患者比例都有所下降。納入時(shí)，48名患者（69.1%）感到疼痛。輸注后6個(gè)月和12個(gè)月，大約一半的患者仍出現(xiàn)輕度至重度疼痛（分別為50%和55.6%）。值得注意的是，在6個(gè)月和12個(gè)月感到疼痛的患者通常在基線時(shí)就已經(jīng)感到疼痛（分別為84.6%和 88.9%）。

認(rèn)知和疲勞

FACT-Cog TS未隨時(shí)間推移顯示任何臨床相關(guān)變化（圖3）。根據(jù)ICANS的發(fā)生情況，未觀察到任何變化。然而，在6名（19.4%）、3名（13.6%）和5名（33.3%）患者的FACT-Cog TS分別在3、6和12個(gè)月時(shí)與基線相比顯著下降。平均原始分?jǐn)?shù)與一般人群的正常值相似，但在12個(gè)月時(shí)略有下降。

癌癥治療功能評(píng)估 (FACT)-疲勞分量表 (A、B) 和FACT-認(rèn)知總分 (C、D) 隨時(shí)間推移的平均評(píng)分以及相對(duì)于基線的平均變化（含標(biāo)準(zhǔn)誤差）。白細(xì)胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

FACIT-F量表顯示，3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)癌癥相關(guān)疲勞有臨床相關(guān)改善，但12個(gè)月時(shí)沒(méi)有改善。輸注后6個(gè)月內(nèi)平均原始分?jǐn)?shù)增加，然后趨于下降，并且在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都低于一般人群的參考水平。6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別有21.4%和35.3%的患者報(bào)告有中度至重度疲勞。

心理狀態(tài)

基線時(shí)，43.1%的患者表現(xiàn)出中度或重度焦慮障礙（即得分≥8），由HADS問(wèn)卷測(cè)量（圖4）。

(A) 根據(jù) HADS 分量表，患有焦慮癥或抑郁癥的患者比例和 (B) HAD分量表與基線的平均變化（含標(biāo)準(zhǔn)誤差）。白細(xì)胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

這一比例始終高于一般人群（3個(gè)月時(shí)最低為23%）。焦慮評(píng)分顯示焦慮癥狀在6至12個(gè)月內(nèi)有臨床相關(guān)的改善，到3個(gè)月時(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7名在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)仍保持中度或重度焦慮的患者往往更年輕，而非焦慮患者為63歲，其中85.7%的人在基線時(shí)患有焦慮癥。具有中度或重度抑郁癥狀（即得分≥8）的患者數(shù)量隨著時(shí)間的推移從基線時(shí)的24.4%下降到12個(gè)月時(shí)的13%，3個(gè)月時(shí)的比例低于一般人群。然而，抑郁評(píng)分隨時(shí)間的改變與臨床無(wú)關(guān)。

6個(gè)月時(shí)，26%的患者PCLS評(píng)分≥34（表明需要醫(yī)療護(hù)理），而21.3%的患者符合PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（即PCLS評(píng)分>44）。

6個(gè)月時(shí)，基線時(shí)出現(xiàn)焦慮或PTSD癥狀的患者FACT-LymTS較基線改善程度較低（圖5）。年齡、性別和既往治療次數(shù)與HRQoL較基線改善程度無(wú)差異。

根據(jù)入組時(shí)是否存在焦慮癥狀、性別、年齡、3個(gè)月時(shí)是否存在血細(xì)胞減少癥、6個(gè)月時(shí)是否存在疼痛以及6個(gè)月時(shí)是否存在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，6個(gè)月時(shí)FACT-Lym TS (帶SD) 相對(duì)于基線的平均變化。

性健康

RSS表明，6個(gè)月后，性欲、達(dá)到性高潮的能力、擁抱和親吻的頻率、對(duì)性活動(dòng)頻率的滿意度以及性活動(dòng)頻率等方面的性結(jié)果有所改善。12個(gè)月后，68.2%的可評(píng)估患者（N=22）表示對(duì)自己的性生活感到滿意。此外，77.3%的患者表示CAR-T細(xì)胞療法對(duì)他們的性生活產(chǎn)生了穩(wěn)定或積極的影響，59%的患者表示與淋巴瘤診斷前相似或更好。只有6.8%的患者與醫(yī)療保健提供者談?wù)撨^(guò)他們的性生活。

職業(yè)、社交和身體康復(fù)

經(jīng)過(guò)中位隨訪期19個(gè)月后，22名患者（37.3%）在至少12個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)。

不到一半的患者在確診淋巴瘤時(shí)有職業(yè)活動(dòng)。對(duì)于12個(gè)月后獲得緩解的患者（圖6），在10名處于工作年齡（即注射CAR-T細(xì)胞時(shí)年齡小于62歲）的患者中，一半已重返工作崗位（N=5），其中3人為全職患者。總體而言，20.8%的62歲以下注射CAR-T細(xì)胞患者在注射CAR-T細(xì)胞后恢復(fù)了職業(yè)活動(dòng)。所有患者都對(duì)目前的職業(yè)活動(dòng)感到滿意。

無(wú)法恢復(fù)工作的主要原因是疲勞：大約60%的患者將其作為繼續(xù)休病假的理由，而一名患者仍然遭受與初始疾病相關(guān)的劇烈疼痛。

(A) 恢復(fù)身體活動(dòng) ( N ?= 21)、社交活動(dòng) ( N ?= 8) 和職業(yè)活動(dòng) ( N=10) 的患者比例。(B) 認(rèn)為身體活動(dòng) ( N = 21)、社交活動(dòng) ( N = 3)、職業(yè)活動(dòng) ( N = 5)、性生活 ( N=22) 和總體幸福感 ( N = 22) 恢復(fù)正常（穩(wěn)定?或比淋巴瘤診斷前更好?）的?患者比例?。隨訪?時(shí)對(duì)目前的身體、社交和職業(yè)活動(dòng)、性生活和總體幸福感相當(dāng)滿意或非常滿意的患者比例。

在接受長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的22名患者中，除一名患者外，其余患者在初次診斷前均進(jìn)行過(guò)體育鍛煉。在之前進(jìn)行過(guò)體育鍛煉的患者中，所有患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后都恢復(fù)了體育鍛煉，盡管強(qiáng)度較低：34.6%的患者在診斷淋巴瘤前每周進(jìn)行體育鍛煉的時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，而所有患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后每周進(jìn)行體育鍛煉的時(shí)間均不足6小時(shí)。

總體而言，66%的患者感覺(jué)身體狀況不如初次診斷前，但大多數(shù)患者 (76%) 報(bào)告稱身體狀況與CAR-T治療前相比保持穩(wěn)定或有所改善。在診斷淋巴瘤前進(jìn)行過(guò)社交活動(dòng)（即休閑或社區(qū)活動(dòng)）的患者中（35.3%），37.5%在接受CAR-T細(xì)胞治療后恢復(fù)了活動(dòng)。

大多數(shù)患者 (77.3%) 報(bào)告稱，與接受CAR-T細(xì)胞治療之前相比，他們的整體健康狀況有所改善?？傮w而言，81.8%的患者對(duì)他們的整體健康狀況感到滿意，54.5%的患者認(rèn)為他們的日常生活方式已恢復(fù)到接近淋巴瘤診斷之前的水平。

討論

在此，我們旨在對(duì)接受CAR-T細(xì)胞療法后獲得緩解的淋巴瘤患者的HRQoL恢復(fù)情況進(jìn)行全面評(píng)估。據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)以多維度（身體、心理、社交、性和職業(yè)）評(píng)估患者恢復(fù)情況并進(jìn)行如此長(zhǎng)期隨訪的研究。我們的目標(biāo)人群包括來(lái)自各種社會(huì)和人口統(tǒng)計(jì)類別的未經(jīng)選擇的患者。

使用經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證和指定的問(wèn)卷對(duì)PRO進(jìn)行前瞻性評(píng)估，然后與一般人群規(guī)范進(jìn)行比較。

比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)在緩解12個(gè)月后，我們還調(diào)查了身體、職業(yè)、性和一般生活狀況。在3、6和12個(gè)月時(shí)，分別有53、35和23名患者可評(píng)估。淋巴瘤相關(guān)HRQoL的改善在 3、6 和12個(gè)月時(shí)具有臨床意義，相對(duì)于基線的平均變化分別為10.9、12.2和 11.72。整體HRQoL、疲勞和焦慮的改善具有臨床意義，但20%–40%的患者隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的疲勞、心理困擾和認(rèn)知問(wèn)題。在CAR-T細(xì)胞治療12個(gè)月后，22名可評(píng)估患者中有81.8%對(duì)日常生活感到滿意。

我們的研究為CAR-T細(xì)胞治療后患者的康復(fù)和幸福感帶來(lái)了新的見(jiàn)解。

• 首先，據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)使用特定問(wèn)卷（如FACT-Cog和FACIT-F）前瞻性評(píng)估心理困擾、PCI和疲勞的研究，與其他研究中使用的非特定EORTC問(wèn)卷相比，該問(wèn)卷的評(píng)估更加精確。

• 其次，評(píng)估是長(zhǎng)期進(jìn)行的（最長(zhǎng)12個(gè)月），這在以前的現(xiàn)實(shí)生活中的研究中從未進(jìn)行過(guò)。

• 第三，將HRQoL問(wèn)卷與一般人群進(jìn)行比較，這使我們能夠評(píng)估各種參數(shù)是否恢復(fù)到“正?！睜顟B(tài)。第四，我們首次使用特定問(wèn)卷 (RSS) 評(píng)估了 CAR-T 細(xì)胞治療后的性行為。

• 最后，我們的研究是第一項(xiàng)評(píng)估CAR-T細(xì)胞治療1年后身體、社交和職業(yè)恢復(fù)的研究。事實(shí)上，評(píng)估患者在CAR-T細(xì)胞治療后是否可以恢復(fù)職業(yè)生涯非常重要，因?yàn)槠渲?4%的人年齡在60歲以下。

總之，我們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法改善了獲得緩解的淋巴瘤患者的整體生活質(zhì)量，使大約一半的患者恢復(fù)了日常生活。然而，一些患者經(jīng)歷了長(zhǎng)期的后遺癥，并不是所有患者都能恢復(fù)“正常”或“令人滿意”的生活。一些癥狀可能會(huì)持續(xù)存在，例如疲勞、焦慮、抑郁、疼痛和性健康惡化。如果不進(jìn)行專門調(diào)查，許多這些癥狀可能被漏診。

醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到這些潛在癥狀，以便有效地管理它們，并改善患者在CAR-T細(xì)胞療法后的健康狀況。需要進(jìn)一步研究以確定與CAR-T細(xì)胞療法后患者康復(fù)相關(guān)的因素。這對(duì)于改善患者管理以促進(jìn)和加速全面康復(fù)非常重要，例如在CAR-T細(xì)胞手術(shù)期間進(jìn)行專門的康復(fù)護(hù)理或心理支持。

參考資料：Perthus, A., Colin, F., Charton, E., Anota, A., Lhomme, F., Manson, G., De Guibert, S., Daufresne, P., Bellec, A., Le Bars, L., De Barros, S., Ysebaert, L., Merceur, M., Cogné, M., Lamy De La Chapelle, T., Houot, R. and Moignet, A. (2024), Remission after CAR T-cell therapy: Do lymphoma patients recover a normal life?. HemaSphere, 8: e72. https://doi.org/10.1002/hem3.72。

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