嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T細胞) 可在大量復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者中誘導(dǎo)長期緩解。然而，人們對CAR-T細胞治療后患者的生活知之甚少。

近日，法國雷恩大學(xué)醫(yī)院血液科在醫(yī)學(xué)期刊雜志《HemaSphere》刊發(fā)了一篇《CAR-T細胞療法后的緩解：淋巴瘤患者能否恢復(fù)正常生活？》期刊綜述。

該綜述前瞻性地評估了緩解期淋巴瘤患者、白細胞分離術(shù)前、CAR-T細胞輸注前以及之后3、6和12個月的多維恢復(fù)情況。多項臨床研究結(jié)果表明在CAR-T細胞治療12個月后，22名可評估患者中有81.8%對日常生活感到滿意。近一半患者的身體活動、職業(yè)、性和整體幸福感已恢復(fù)到診斷前的水平。我們發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞療法后患者的HRQoL有所改善，包括焦慮、抑郁、性滿足感和總體幸福感。

簡介

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法徹底改變了對復(fù)發(fā)和難治性（R/R）淋巴瘤（如大B細胞淋巴瘤（LBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和濾泡淋巴瘤（FL））的治療。CAR-T細胞療法誘導(dǎo)的長期緩解提出了一個問題，即患者在接受這種治療后是否有可能恢復(fù) “正常生活”。

在CAR-T細胞療法的臨床試驗中，健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQoL) 通常作為次要終點進行評估。在JULIET研究中，在接受至少兩線全身療法后接受tisagenlecleucel (tisa-cel) 治療的LBCL患者在HRQoL的大多數(shù)方面均表現(xiàn)出臨床上顯著的改善。在TRANSCEND試驗中，lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 輸注改善了R/R LBCL患者的整體HRQoL，并且與基線相比的變化在第二個月具有臨床意義。

但是，參加臨床試驗的患者可能不能代表在現(xiàn)實世界中接受治療的患者。只有兩項現(xiàn)實世界研究評估了CAR-T細胞輸注后數(shù)月的整體HRQoL。他們報告HRQoL在前2周內(nèi)最初下降，隨后在3個月內(nèi)恢復(fù)到基線。然而，第一項研究發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移并沒有臨床上顯著的改善。第二項研究顯示3個月和6個月時病情有所改善，但研究對象為無反應(yīng)者，他們并不代表緩解期患者。兩項研究均涉及患有多發(fā)性骨髓瘤和急性白血病的異質(zhì)性患者群體。最后，他們?yōu)槠?個月的有限隨訪無法估計恢復(fù)日常生活的情況。

在這里，我們對現(xiàn)實世界中接受CAR-T細胞治療的淋巴瘤患者進行了一項前瞻性研究，以評估CAR-T細胞治療后第一年緩解患者的多維恢復(fù)情況（身體、心理、社會和職業(yè)）。

方法

研究設(shè)計和數(shù)據(jù)收集：CARAMA是一項雙中心前瞻性研究，在法國雷恩大學(xué)醫(yī)院和圖盧茲大學(xué)醫(yī)院進行。符合條件的患者必須年滿18周歲，能夠提供知情同意書，并患有符合CAR-T細胞療法治療條件的淋巴瘤?；颊咴诮邮馨准毎宄g(shù)前即被納入治療。過渡性化療由主治醫(yī)生決定。

疾病特征由電子病歷收集，社會和人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)由患者自行報告。所有可分析的患者都被要求填寫每份問卷，問卷由血液科的專職護士負責(zé)收集。在白細胞清除術(shù)前、CAR-T細胞輸注前以及之后的3個月、6個月和12個月收集臨床數(shù)據(jù)和自填問卷。患者隨訪至第12個月研究結(jié)束或疾病進展/復(fù)發(fā)或死亡。

長期隨訪數(shù)據(jù)是通過電話采訪獲得的，這些患者在12個月后仍處于緩解狀態(tài)，并且仍在接受研究人員的監(jiān)測，直到24個月。這些結(jié)構(gòu)化訪談涵蓋了職業(yè)活動、社交生活、身體活動、性生活和總體幸福感。

評估方法：采用經(jīng)過驗證的工具來測量淋巴瘤相關(guān)和整體健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL；癌癥治療功能評估-淋巴瘤[FACT-Lym]和EQ-5D-5L）、認知癥狀（FACT-認知）、疲勞（FACIT-疲勞分量表）、心理狀態(tài)（醫(yī)院焦慮和抑郁量表、創(chuàng)傷后核對表量表）以及性能力（人際關(guān)系和性能力量表）。

結(jié)果

基線時患者樣本特征：從2020年3月到2022年8月，共有59名患者被納入研究。CAR-T細胞輸注后的中位隨訪時間為11個月。問卷完成情況詳情見圖1。

對患者進行隨訪，直至死亡、疾病進展或研究結(jié)束。如果至少可以計算出一個分數(shù)，則認為問卷已完成。ED-5Q-DL，5級EuroQol 5 維 5 級；EPCL，創(chuàng)傷后應(yīng)激檢查表；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞分量表 (FACIT-F) 問卷；FACT-Cog，癌癥治療功能評估-認知；FACT-Lym，癌癥治療功能評估-淋巴瘤；HADS，醫(yī)院焦慮和抑郁量表；PRO，患者報告結(jié)果；RSS，關(guān)系和性量表問卷。

研究期間，19名患者（32.2%）病情進展，4名患者（6.8%）死亡。研究結(jié)束時，2名（3.4%）和11名（18.4%）患者的最終隨訪日期分別為3個月和6個月，剩下23名患者（39%）在第12個月可評估。

患者特征：中位年齡為63歲（范圍：19–78歲）。其中男性28人（47.5%），女性31人（52.5%）。大多數(shù)患者之前接受過兩種治療（N=39，66%）。主要診斷為LBCL（N=44，73.6%）、FL（N=8，13.6%）和MCL（N?=5，8.5%）。

生活質(zhì)量

我們發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，與淋巴瘤相關(guān)的HRQoL有所改善。FACT-LymTS顯示，在CAR-T細胞輸注后3、6和12個月，HRQoL有臨床相關(guān)改善，3、6和12個月時與基線的平均變化分別為10.94分、12.16分和11.72分。FACT-G顯示，6個月時與基線相比有顯著改善，原始評分在3個月時達到一般人群的正常值。

癌癥治療功能評估 (FACT)-淋巴瘤總評分 (A、B)、FACT-General (C、D) 和EQ-5D視覺模擬量表 (E、F) 隨時間推移的平均評分以及相對于基線的平均變化（帶標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、CAR-T輸注前以及輸注后3、6和12個月。

EQ-5D-5LVAS顯示輸注后3至12個月之間有臨床相關(guān)和統(tǒng)計學(xué)顯著改善（圖2）。EQ-5DVAS的平均評分隨著時間的推移而增加，到第3個月達到普通人群的參考水平。在幾乎所有方面，抱怨嚴重問題或無能為力的患者比例都有所下降。納入時，48名患者（69.1%）感到疼痛。輸注后6個月和12個月，大約一半的患者仍出現(xiàn)輕度至重度疼痛（分別為50%和55.6%）。值得注意的是，在6個月和12個月感到疼痛的患者通常在基線時就已經(jīng)感到疼痛（分別為84.6%和 88.9%）。

認知和疲勞

FACT-Cog TS未隨時間推移顯示任何臨床相關(guān)變化（圖3）。根據(jù)ICANS的發(fā)生情況，未觀察到任何變化。然而，在6名（19.4%）、3名（13.6%）和5名（33.3%）患者的FACT-Cog TS分別在3、6和12個月時與基線相比顯著下降。平均原始分數(shù)與一般人群的正常值相似，但在12個月時略有下降。

癌癥治療功能評估 (FACT)-疲勞分量表 (A、B) 和FACT-認知總分 (C、D) 隨時間推移的平均評分以及相對于基線的平均變化（含標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細胞輸注前以及輸注后3、6和12個月。

FACIT-F量表顯示，3個月和6個月時癌癥相關(guān)疲勞有臨床相關(guān)改善，但12個月時沒有改善。輸注后6個月內(nèi)平均原始分數(shù)增加，然后趨于下降，并且在每個時間點都低于一般人群的參考水平。6個月和12個月時，分別有21.4%和35.3%的患者報告有中度至重度疲勞。

心理狀態(tài)

基線時，43.1%的患者表現(xiàn)出中度或重度焦慮障礙（即得分≥8），由HADS問卷測量（圖4）。

(A) 根據(jù) HADS 分量表，患有焦慮癥或抑郁癥的患者比例和 (B) HAD分量表與基線的平均變化（含標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細胞輸注前以及輸注后3、6和12個月。

這一比例始終高于一般人群（3個月時最低為23%）。焦慮評分顯示焦慮癥狀在6至12個月內(nèi)有臨床相關(guān)的改善，到3個月時具有統(tǒng)計學(xué)意義。7名在6個月和12個月時仍保持中度或重度焦慮的患者往往更年輕，而非焦慮患者為63歲，其中85.7%的人在基線時患有焦慮癥。具有中度或重度抑郁癥狀（即得分≥8）的患者數(shù)量隨著時間的推移從基線時的24.4%下降到12個月時的13%，3個月時的比例低于一般人群。然而，抑郁評分隨時間的改變與臨床無關(guān)。

6個月時，26%的患者PCLS評分≥34（表明需要醫(yī)療護理），而21.3%的患者符合PTSD的診斷標準（即PCLS評分>44）。

6個月時，基線時出現(xiàn)焦慮或PTSD癥狀的患者FACT-LymTS較基線改善程度較低（圖5）。年齡、性別和既往治療次數(shù)與HRQoL較基線改善程度無差異。

根據(jù)入組時是否存在焦慮癥狀、性別、年齡、3個月時是否存在血細胞減少癥、6個月時是否存在疼痛以及6個月時是否存在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，6個月時FACT-Lym TS (帶SD) 相對于基線的平均變化。

性健康

RSS表明，6個月后，性欲、達到性高潮的能力、擁抱和親吻的頻率、對性活動頻率的滿意度以及性活動頻率等方面的性結(jié)果有所改善。12個月后，68.2%的可評估患者（N=22）表示對自己的性生活感到滿意。此外，77.3%的患者表示CAR-T細胞療法對他們的性生活產(chǎn)生了穩(wěn)定或積極的影響，59%的患者表示與淋巴瘤診斷前相似或更好。只有6.8%的患者與醫(yī)療保健提供者談?wù)撨^他們的性生活。

職業(yè)、社交和身體康復(fù)

經(jīng)過中位隨訪期19個月后，22名患者（37.3%）在至少12個月后仍處于緩解狀態(tài)。

不到一半的患者在確診淋巴瘤時有職業(yè)活動。對于12個月后獲得緩解的患者（圖6），在10名處于工作年齡（即注射CAR-T細胞時年齡小于62歲）的患者中，一半已重返工作崗位（N=5），其中3人為全職患者。總體而言，20.8%的62歲以下注射CAR-T細胞患者在注射CAR-T細胞后恢復(fù)了職業(yè)活動。所有患者都對目前的職業(yè)活動感到滿意。

無法恢復(fù)工作的主要原因是疲勞：大約60%的患者將其作為繼續(xù)休病假的理由，而一名患者仍然遭受與初始疾病相關(guān)的劇烈疼痛。

(A) 恢復(fù)身體活動 ( N ?= 21)、社交活動 ( N ?= 8) 和職業(yè)活動 ( N=10) 的患者比例。(B) 認為身體活動 ( N = 21)、社交活動 ( N = 3)、職業(yè)活動 ( N = 5)、性生活 ( N=22) 和總體幸福感 ( N = 22) 恢復(fù)正常（穩(wěn)定?或比淋巴瘤診斷前更好?）的?患者比例?。隨訪?時對目前的身體、社交和職業(yè)活動、性生活和總體幸福感相當(dāng)滿意或非常滿意的患者比例。

在接受長期監(jiān)測的22名患者中，除一名患者外，其余患者在初次診斷前均進行過體育鍛煉。在之前進行過體育鍛煉的患者中，所有患者在接受CAR-T細胞治療后都恢復(fù)了體育鍛煉，盡管強度較低：34.6%的患者在診斷淋巴瘤前每周進行體育鍛煉的時間超過6小時，而所有患者在接受CAR-T細胞治療后每周進行體育鍛煉的時間均不足6小時。

總體而言，66%的患者感覺身體狀況不如初次診斷前，但大多數(shù)患者 (76%) 報告稱身體狀況與CAR-T治療前相比保持穩(wěn)定或有所改善。在診斷淋巴瘤前進行過社交活動（即休閑或社區(qū)活動）的患者中（35.3%），37.5%在接受CAR-T細胞治療后恢復(fù)了活動。

大多數(shù)患者 (77.3%) 報告稱，與接受CAR-T細胞治療之前相比，他們的整體健康狀況有所改善?？傮w而言，81.8%的患者對他們的整體健康狀況感到滿意，54.5%的患者認為他們的日常生活方式已恢復(fù)到接近淋巴瘤診斷之前的水平。

討論

在此，我們旨在對接受CAR-T細胞療法后獲得緩解的淋巴瘤患者的HRQoL恢復(fù)情況進行全面評估。據(jù)我們所知，這是第一項以多維度（身體、心理、社交、性和職業(yè)）評估患者恢復(fù)情況并進行如此長期隨訪的研究。我們的目標人群包括來自各種社會和人口統(tǒng)計類別的未經(jīng)選擇的患者。

使用經(jīng)過充分驗證和指定的問卷對PRO進行前瞻性評估，然后與一般人群規(guī)范進行比較。

比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)在緩解12個月后，我們還調(diào)查了身體、職業(yè)、性和一般生活狀況。在3、6和12個月時，分別有53、35和23名患者可評估。淋巴瘤相關(guān)HRQoL的改善在 3、6 和12個月時具有臨床意義，相對于基線的平均變化分別為10.9、12.2和 11.72。整體HRQoL、疲勞和焦慮的改善具有臨床意義，但20%–40%的患者隨著時間的推移會出現(xiàn)持續(xù)的疲勞、心理困擾和認知問題。在CAR-T細胞治療12個月后，22名可評估患者中有81.8%對日常生活感到滿意。

我們的研究為CAR-T細胞治療后患者的康復(fù)和幸福感帶來了新的見解。

• 首先，據(jù)我們所知，這是第一項使用特定問卷（如FACT-Cog和FACIT-F）前瞻性評估心理困擾、PCI和疲勞的研究，與其他研究中使用的非特定EORTC問卷相比，該問卷的評估更加精確。

• 其次，評估是長期進行的（最長12個月），這在以前的現(xiàn)實生活中的研究中從未進行過。

• 第三，將HRQoL問卷與一般人群進行比較，這使我們能夠評估各種參數(shù)是否恢復(fù)到“正?！睜顟B(tài)。第四，我們首次使用特定問卷 (RSS) 評估了 CAR-T 細胞治療后的性行為。

• 最后，我們的研究是第一項評估CAR-T細胞治療1年后身體、社交和職業(yè)恢復(fù)的研究。事實上，評估患者在CAR-T細胞治療后是否可以恢復(fù)職業(yè)生涯非常重要，因為其中44%的人年齡在60歲以下。

總之，我們發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞療法改善了獲得緩解的淋巴瘤患者的整體生活質(zhì)量，使大約一半的患者恢復(fù)了日常生活。然而，一些患者經(jīng)歷了長期的后遺癥，并不是所有患者都能恢復(fù)“正?！被颉傲钊藵M意”的生活。一些癥狀可能會持續(xù)存在，例如疲勞、焦慮、抑郁、疼痛和性健康惡化。如果不進行專門調(diào)查，許多這些癥狀可能被漏診。

醫(yī)生應(yīng)該意識到這些潛在癥狀，以便有效地管理它們，并改善患者在CAR-T細胞療法后的健康狀況。需要進一步研究以確定與CAR-T細胞療法后患者康復(fù)相關(guān)的因素。這對于改善患者管理以促進和加速全面康復(fù)非常重要，例如在CAR-T細胞手術(shù)期間進行專門的康復(fù)護理或心理支持。

參考資料：Perthus, A., Colin, F., Charton, E., Anota, A., Lhomme, F., Manson, G., De Guibert, S., Daufresne, P., Bellec, A., Le Bars, L., De Barros, S., Ysebaert, L., Merceur, M., Cogné, M., Lamy De La Chapelle, T., Houot, R. and Moignet, A. (2024), Remission after CAR T-cell therapy: Do lymphoma patients recover a normal life?. HemaSphere, 8: e72. https://doi.org/10.1002/hem3.72。

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