背景介紹：自閉癥譜系障礙（ASD）包括以前被單獨(dú)考慮的幾種情況。這些病癥包括自閉癥、阿斯伯格綜合癥、兒童解體癥和一種未指明形式的廣泛性發(fā)展障礙。

細(xì)胞療法正在成為幫助ASD患者的另一種治療形式。

近期，《再生醫(yī)學(xué)》期刊發(fā)表了一篇《自體和同種異體細(xì)胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗(yàn)中的前景》這篇綜述集中介紹了同種異體和自體干細(xì)胞療法的當(dāng)前情況。

該綜述報(bào)道了使用不同的自體和同種異體細(xì)胞方法進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的當(dāng)前趨勢(shì)和結(jié)果總結(jié)，以研究細(xì)胞療法在治療自閉癥譜系障礙中的用途、安全性和有效性。

什么是自閉癥丨自閉癥的早期跡象

“自閉癥”最初在1943年被用作診斷術(shù)語，用于描述兒童中出現(xiàn)的一種特殊綜合征，這些兒童表現(xiàn)出典型的癥狀，例如在幼年時(shí)社會(huì)和情感聯(lián)系受損。自閉癥的定義是社交溝通嚴(yán)重受損以及不尋常的重復(fù)和/或限制行為或興趣。此后，該術(shù)語被稱為自閉癥譜系障礙 (ASD)，根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)和WHO的ICD-10（國(guó)際疾病分類，第十次修訂）。

ASD患者在癥狀、病情嚴(yán)重程度和功能障礙方面表現(xiàn)出廣泛的差異 。盡管科學(xué)家尚未能夠確定導(dǎo)致ASD的確切原因，但理論上認(rèn)為在胚胎階段引起的干擾可能是原因。ASD可分為兩個(gè)主要癥狀類別：

• 社交互動(dòng)減少；
• 重復(fù)行為、好奇心和攻擊性行為；

美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議對(duì)所有新生兒進(jìn)行篩查，以確定是否存在自閉癥的早期指標(biāo)。自閉癥兒童可以由合格的專業(yè)人員使用自閉癥診斷觀察表和自閉癥診斷訪談等評(píng)估量表與孩子的檢查一起診斷，同時(shí)考慮到他們的病史和臨床表現(xiàn)。

ASD的早期跡象包括但不限于：

• 避免目光接觸；
• 對(duì)其他孩子或看護(hù)人不感興趣；
• 語言表達(dá)受限（例如，比同齡人的語言少或難以使用語言進(jìn)行交流）；
• 因日常生活中的微小變化而心煩意亂。

目前很難確定ASD發(fā)生的單一原因。自閉癥原來來源于多種變化——遺傳、線粒體、代謝、環(huán)境和產(chǎn)前——已被討論為對(duì)觸發(fā)ASD有影響。ASD可能在18個(gè)月左右的兒童中被發(fā)現(xiàn)。

自閉癥患者的傳統(tǒng)治療方法包括言語療法、社會(huì)交往訓(xùn)練、應(yīng)用行為分析和精神藥物的使用。選擇療法包括高壓氧管理音樂治療, 認(rèn)知行為治療和快速學(xué)習(xí)療法。

盡管缺乏研究和潛在的副作用，補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的使用在自閉癥兒童中很常見。一些經(jīng)常使用的補(bǔ)充和替代療法，如甲基B12、催產(chǎn)素、銀杏葉、胰泌素、高壓氧治療和螯合治療, 已被發(fā)現(xiàn)是無效的。

因此，當(dāng)務(wù)之急是更安全的替代品療法例如干細(xì)胞治療進(jìn)一步調(diào)查和公布。進(jìn)行此審查是為了概述已在clinicaltrials.gov注冊(cè)為已完成的當(dāng)前研究，并清楚地了解有關(guān)自體和同種異體設(shè)置的當(dāng)前情況。

干細(xì)胞治療自閉癥的作用機(jī)制

1.改善腦灌注

自閉癥發(fā)生的機(jī)制之一，是大腦血液灌注不足，導(dǎo)致大腦“田園”養(yǎng)分灌溉不足。干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，能“變身”為血管細(xì)胞，促進(jìn)血管新生，產(chǎn)生豐富的“灌溉渠道”。有了更多的“灌溉渠道”，充足的養(yǎng)料就可以被輸送到大腦神經(jīng)細(xì)胞，從而改善大腦神經(jīng)細(xì)胞功能，起到治療自閉癥的功效。

2.調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和抗炎功能

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子,如PGE-2,IL-10,TGF-b等。這些因子能夠顯著抑制攻擊自身腦神經(jīng)細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而起到治療作用。干細(xì)胞可以調(diào)控T細(xì)胞和NK細(xì)胞因子的分泌，增加NK細(xì)胞活性。在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中抑制T細(xì)胞增殖，減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

3.通過旁分泌作用,重啟修復(fù)機(jī)制

移植細(xì)胞通過自分泌和旁分泌機(jī)制保護(hù)神經(jīng)組織免于變性和凋亡，釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，抑制神經(jīng)元凋亡， 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和抑制氧化應(yīng)激分子。可增加現(xiàn)有和新形成的神經(jīng)元的突觸可塑性。

治療自閉癥干細(xì)胞的類型有哪些

干細(xì)胞可能來自于人體不同階段的不同區(qū)域。每種細(xì)胞類型的細(xì)胞增殖能力都有變化。

使用的細(xì)胞類型包括胎兒干細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、臍帶來源的干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞。

干細(xì)胞治療自閉癥的臨床試驗(yàn)

2023年5月，使用搜索詞 “自閉癥譜系障礙和細(xì)胞療法 “對(duì)美國(guó)NIH臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）進(jìn)行了搜索，發(fā)現(xiàn)了23項(xiàng)。

其中，只有20個(gè)屬于“已完成”類別。其中，只有10個(gè)使用干細(xì)胞治療自閉癥（表1），8 個(gè)已經(jīng)成功發(fā)表，還有一個(gè)案例研究（表2）。

表1：自閉癥譜系障礙細(xì)胞療法的注冊(cè)臨床試驗(yàn)

試用注冊(cè)?	國(guó)家	樣本分配	學(xué)習(xí)規(guī)劃	受試者年齡（歲）	移植類型	觀測(cè)參數(shù)	參考
NCT01343511	中國(guó)	CBMNC：n=14；CBMNC+UCMSC：n = 9；對(duì)照：n=14	非隨機(jī)、靜脈內(nèi)和鞘內(nèi)	3–12	同種異體	CARS、CGI、ABC、AE和嚴(yán)重 AE的6個(gè)月隨訪	[53]
NCT01974973	印度	BMMNC：n=32	單臂、開放標(biāo)簽、鞘內(nèi)	3–33	自體的	使用ASD特定量表和使用PET的腦代謝值進(jìn)行6個(gè)月的隨訪	[54]
NCT02627131	越南	BMMNC：n=24	單臂、開放標(biāo)簽、鞘內(nèi)	3–16	自體的	3個(gè)月和6個(gè)月的CARS隨訪；隨訪期間和6個(gè)月的不良事件	[?55?]
NCT03225651	越南	BMMNC 和對(duì)照（治療 + 康復(fù)），n=30	非隨機(jī)、平行、開放標(biāo)簽、鞘內(nèi)	3–7	自體的	CARS、ADOS-2、Denver II、ISAA和AE長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪	[?56?]
NCT01638819	美國(guó)	UCB：n=15；控制：n= 15	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，靜脈注射	2–6	自體的	使用ROWVT-4、EOWVT-4、VABS 2、ABC和Stanford-Binet 測(cè)量的基線和6個(gè)月隨訪	[?57?]
NCT02176317	美國(guó)	優(yōu)時(shí)比：n=25	單臂、開放標(biāo)簽、靜脈內(nèi)	2–5	自體的	對(duì)AE和嚴(yán)重AE、VABS-2、CGI-I、CGI-S、Stanford–Binet測(cè)試、EOWVT、ABC、GI適應(yīng)癥、PSI、眼動(dòng)追蹤和EEG的長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪	[?58?]
NCT02847182	美國(guó)	UCB+對(duì)照=119 對(duì)照+UCB=61	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，靜脈注射	2–7	自體、同種異體	VABS-3、VABS-2、PDD-BI、CGI-S、EOWVT、AE和嚴(yán)重AE 的基線到6個(gè)月的隨訪	[47]
NCT03099239	美國(guó)	隊(duì)列1：n=3；隊(duì)列2：n = 3；隊(duì)列3：n=6	單臂、開放標(biāo)簽、靜脈注射。	4–9	同種異體	AE和嚴(yán)重AE的基線至12個(gè)月的隨訪	[?59?]
NCT03786744	俄羅斯	UCB：n=10 對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)療法）：n=10	非隨機(jī)、平行	3–15	同種異體	AE和嚴(yán)重AE的24小時(shí)隨訪。ATEC12個(gè)月隨訪的基線。細(xì)胞因子和外周血細(xì)胞的基線至6個(gè)月隨訪	[?49?]
NCT04710810	俄羅斯	UCB：n=15 對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)療法）：n=15	隨機(jī)、平行、開放標(biāo)簽、靜脈內(nèi)	3–11	同種異體	AE和嚴(yán)重AE的24小時(shí)隨訪。CASD、ATEC和WISC的6個(gè)月隨訪	[?50?]

表2：已發(fā)表的干細(xì)胞在自閉癥研究中的臨床試驗(yàn)。

自體研究

有兩項(xiàng)使用骨髓干細(xì)胞的研究被報(bào)道。

有三項(xiàng)使用臍帶血的研究報(bào)告。

同種異體研究

報(bào)告了一項(xiàng)使用人類臍帶組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞的研究。

報(bào)道了臍帶血和胎兒干細(xì)胞的各一項(xiàng)研究。

報(bào)告了一項(xiàng)使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶血單核細(xì)胞組合的單一研究。

限制因素

細(xì)胞治療的長(zhǎng)期安全性和有效性、可重復(fù)性和有效性限制了細(xì)胞治療的情況。

本研究的局限性在于缺乏數(shù)據(jù)，無法獲得英文的研究，以及數(shù)據(jù)來源單一。

結(jié)論

除了一些常見的輕微不良事件，如嘔吐、惡心和輕微疼痛外，試驗(yàn)結(jié)果表明，這種療法對(duì)不同年齡組的人是安全的。值得注意的是，干細(xì)胞的傳輸方式和劑量對(duì)結(jié)果很重要。個(gè)人對(duì)同一治療的反應(yīng)不同。需要進(jìn)一步研究以確定每種干細(xì)胞類型的療效。

未來展望

需要進(jìn)行更多的對(duì)照研究和更大的樣本量。需要更多使用不同細(xì)胞類型的第二階段研究。還需要進(jìn)行研究，重點(diǎn)觀察干細(xì)胞移植的療效在患者體內(nèi)保持多久。

隨著更多對(duì)ASD患者生活方式產(chǎn)生積極影響的研究的進(jìn)行，有可能會(huì)有更多人投資于這種治療，使其對(duì)更多人來說更加可及、可行和安全。

參考資料：

自體和同種異體細(xì)胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗(yàn)中的前景

Sabiha Shamim、Nasar Khan、David L Greene、Umm E Habiba和Amna Umer再生醫(yī)學(xué) 2023 18 : 4 , 347-361

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