簡介：糖尿病 (DM) 是導(dǎo)致高血糖水平的一組代謝性疾病，在當(dāng)今世界很普遍。糖尿病的全球成本及其后果正在上升，預(yù)計到2030年將大幅增加，尤其是在中等收入和低收入國家。以證據(jù)為基礎(chǔ)的療法，特別是針對降低高血糖水平和最大限度地減少糖尿病并發(fā)癥，是目前的治療選擇。干細胞療法為治療糖尿病提供了一個有前途的愿景。盡管這種療法仍然面臨挑戰(zhàn)，但研究已經(jīng)產(chǎn)生了與胰島素分泌細胞非常相似的再生 β細胞。自細胞治療概念驗證確定以來，已經(jīng)探索了許多干細胞來源。

介紹

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DM有兩種類型1型和2型。

1型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病和青少年糖尿病，涉及免疫系統(tǒng)，這是由細胞介導(dǎo)的自身免疫性胰腺BETA細胞破壞引起的.?它可以發(fā)生在任何年齡，但最常見于兒童和年輕人。1型DM的病因尚未完全揭示，但在大多數(shù)情況下，身體的免疫系統(tǒng)會攻擊并破壞產(chǎn)生胰島素的β細胞。已知家族史在約10%至15%的1型DM患者中發(fā)揮作用。

2型糖尿病，也稱為成人發(fā)病型DM，通常在40歲以后發(fā)病，但在肥胖患者中可能更早出現(xiàn)。對于2型 DM，胰腺會產(chǎn)生胰島素，但身體無法有效利用它。胰島素治療并不總是必要的，在這些患者中，與1型DM一樣。糖尿病與嚴(yán)重的長期微血管和大血管并發(fā)癥有關(guān)，并且具有很高的發(fā)病率和死亡率。1型和2型DM都是一個重大的公共衛(wèi)生問題，具有許多使人衰弱的并發(fā)癥。糖尿病的全球成本及其后果正在上升，預(yù)計到2030年將大幅增加，尤其是在中低收入國家。以證據(jù)為基礎(chǔ)的療法，特別是針對降低高血糖水平和最大限度地減少糖尿病并發(fā)癥，是目前的治療選擇。

DM（無論是1型還是2型）的發(fā)病機制都可以追溯到胰腺β細胞的功能障礙。盡管存在增強β細胞功能的批準(zhǔn)療法，但沒有一種療法可以導(dǎo)致丟失或功能失調(diào)的β細胞再生。研究表明，β細胞可以用某些分子重新編程，例如GABA和激素。然而，這些研究也揭示了許多需要探索的不確定性。用于治療DM的干細胞來自多種生物來源，如胚胎、胎盤和骨髓。祖細胞是另一個令人興奮的研究途徑。像干細胞一樣，這些細胞可以呈現(xiàn)出許多不同類型的成熟人類細胞的形式，但是，與干細胞不同的是，它們不能無限分裂。

祖干細胞已被用于在實驗室條件下從腸細胞和未發(fā)育的胰腺細胞中培養(yǎng)產(chǎn)生胰島素的細胞。本文概述了用于糖尿病患者胰腺再生的各種方法、包括我們的貢獻在內(nèi)的最新進展以及未來可能探索的新方法。

祖細胞與干細胞非常相似。它們是生物細胞，并且像干細胞一樣，它們也具有分化成特定類型細胞的能力。然而，它們已經(jīng)比干細胞更具特異性，只能被推動分化成它的“目標(biāo)”細胞。然而，干細胞具有分化成許多不同類型細胞的能力，如圖1所示。表 1 詳細突出顯示了干細胞和祖細胞之間的比較。

比較中	干細胞	祖細胞
描述	干細胞是儲備細胞，能夠變成許多不同類型的細胞并無限生長。它們有可能創(chuàng)造出許多新的不同細胞，這些細胞可以幫助替換垂死和/或受損的細胞。干細胞也有可能從幾個干細胞中產(chǎn)生新的組織甚至整個器官。	祖細胞與干細胞非常相似。它們是生物細胞，并且像干細胞一樣，它們也具有分化成特定類型細胞的能力。然而，它們已經(jīng)比干細胞更具特異性，只能被推動分化成它的“目標(biāo)”細胞。
類型	干細胞的四種主要類型：???? 1) 成體或成體干細胞???? 2) 胎兒干細胞???? 3) 胚胎干細胞???? 4) 誘導(dǎo)干細胞	許多，因為每個“目標(biāo)”細胞都有自己的祖細胞。其中一些類型包括：???? 1) 肌肉中發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)星細胞。???? 2) 在腦室下區(qū)形成的中間祖細胞。 3) 骨髓基質(zhì)細胞???? 4) 骨膜含有發(fā)育成成骨細胞和成軟骨細胞的祖細胞。???? 5) 胰腺祖細胞???? 6) 成血管細胞或內(nèi)皮祖細胞 (EPC)???? 7) 原始細胞
特征	1) 通過細胞分裂倍增以補充垂死的細胞并再生受損的組織。2) 生成它們起源的器官的所有細胞類型。3) 有可能從幾個細胞中再生出整個器官。	1) 傾向于分化成特定類型的細胞，但已經(jīng)比干細胞更特異，并被推動分化成其“目標(biāo)”細胞。 2) 只能劃分有限的次數(shù)。
好處	它們有可能促進愈合，并有可能從幾個細胞中再生出整個器官。他們被調(diào)查在未來在一下疾病具有臨床應(yīng)用價值：? 1) 糖尿病???? 2) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎???? 3）帕金森病???? 4）老年癡呆癥???? 5) 骨關(guān)節(jié)炎???? 6）中風(fēng)及腦外傷修復(fù)???? 7）身體缺陷???? 8) 脊髓損傷修復(fù)???? 9) 心臟梗塞???? 10) 抗癌???? 11) 禿頭???? 12) 更換缺失的牙齒???? 13）修復(fù)聽力???? 14) 恢復(fù)視力???? 15) 肌萎縮側(cè)索硬化癥???? 16) 克羅恩病???? 17) 傷口愈合	它們充當(dāng)身體的修復(fù)系統(tǒng)。它們補充特殊細胞，還維持血液、皮膚和腸道組織。在組織損傷、損壞或死亡細胞的情況下，可以激活祖細胞。它導(dǎo)致組織的恢復(fù)。
爭議	在研究和治療中使用人類成體干細胞不被認為是有爭議的。在研究和治療中使用人類胚胎干細胞是有爭議的，因為它們來源于指定用于科學(xué)研究的IVF（體外受精）診所產(chǎn)生的5天大的人類胚胎。	祖細胞沒有爭議。

造血細胞和骨髓細胞移植治療2型糖尿病

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自體骨髓含有造血干細胞、單核細胞、少量間充質(zhì)細胞和其他細胞的混合物。外周血干細胞主要通過其CD34抗原陽性來選擇。據(jù)稱，不同的造血細胞制劑可有效糾正高血糖、改善內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生，以及減少或消除對胰島素和其他糖尿病控制治療的需求。

王等人使用自體骨髓治療31名患者，將干細胞輸注到為胰腺供血的主要動脈中。HbA1c在30天內(nèi)下降了 > 1.5%，C 肽在3個月的隨訪標(biāo)記時增加。據(jù)報道，所有患者的抗糖尿病藥物用量都顯著減少。

Bhansali等人^[19]在一項旨在治療11名患者的前瞻性隨機安慰劑對照試驗中使用了骨髓單核細胞 (BM-MNC) 。在干預(yù)組中，11名患者中有9名 (82%) 的胰島素需求減少了50%，10名 (91%) 的HbA1c<7%。

這兩項最近對已發(fā)表試驗的薈萃分析得出結(jié)論，BM-MNC和外周血單核細胞輸注可能會導(dǎo)致大多數(shù)接受治療的患者在12個月時改善HbA1C、空腹血糖、C肽水平和內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生患者。

人類胚胎干細胞

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胚胎干細胞可以在體外和體內(nèi)分化，形成廣泛的特化細胞類型。胚胎干細胞取自胚泡階段的胚胎，具有多能性。它們的多功能性是成體干細胞的優(yōu)點，但也是一個挑戰(zhàn)。雖然ES細胞在培養(yǎng)中可以變成胰島素分泌細胞，例如，細胞不如成體干細胞穩(wěn)定。體外和體內(nèi)研究的ES細胞可以分化成腫瘤細胞。同樣，ES 細胞的快速增殖率也高于成體細胞，在體內(nèi)形成腫瘤的風(fēng)險更大。

1998年分離和培養(yǎng)人類胚胎干細胞 (ESC) 的方法的發(fā)現(xiàn)重新燃起了研究人員、臨床醫(yī)生和糖尿病患者及其家人的希望，即治愈1型DM和非DM1型的方法可能在打擊距離。理論上，可以培養(yǎng)ESC并誘導(dǎo)其發(fā)育成產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島細胞。有了現(xiàn)成的培養(yǎng)干細胞供應(yīng)，理論上可以根據(jù)需要為任何需要移植的人培育出一系列胚胎干細胞。

干細胞研究——優(yōu)點和缺點

表2列舉了干細胞來源的優(yōu)缺點

干細胞類型	來源	優(yōu)點	缺點
胚胎的	來自人類囊胚的細胞	多能	需要破壞胚胎
胎兒干細胞	來自流產(chǎn)胎兒性腺的細胞	多能	需要破壞數(shù)周大的胎兒
臍帶干細胞	來自新生兒臍帶血的細胞	多能/多能？	干細胞頻率低
胎盤干細胞	來自新生兒胎盤的細胞	多能/多能？	低頻率（但高于臍帶血）
成體干細胞	來自成人組織的細胞	多能	非常低的頻率
誘導(dǎo)多能干細胞 (iPS)	來自成人組織的細胞重新編程為多能性	多能	不可申請專利

優(yōu)點

1）在治療性克隆和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供醫(yī)療效益。

2) 它為發(fā)現(xiàn)治療和治愈多種疾病提供了巨大的潛力，包括帕金森病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、癌癥、脊髓損傷、糖尿病等等。

3) 可以在實驗室中用干細胞培養(yǎng)四肢和器官，然后用于移植或幫助治療疾病。

4) 它將幫助科學(xué)家了解人類生長和細胞發(fā)育。

5) 科學(xué)家和醫(yī)生將能夠在不使用動物或人類測試者的情況下測試數(shù)百萬種潛在的藥物和藥物。這需要一個模擬藥物對特定細胞群影響的過程。這將告訴您該藥物是否有用或有任何問題。

6) 干細胞研究也有利于對人類胚胎無法直接研究的發(fā)育階段的研究，這些階段有時與出生缺陷、流產(chǎn)和不孕等重大臨床后果有關(guān)。對正常發(fā)育的更全面了解最終將有助于預(yù)防或治療人類發(fā)育異常。

7) 干細胞研究也有利于對人類胚胎無法直接研究的發(fā)育階段的研究，這些階段有時與出生缺陷、流產(chǎn)和不孕等重大臨床后果有關(guān)。對正常發(fā)育的更全面了解最終將有助于預(yù)防或治療人類發(fā)育異常。

8) 使用成體干細胞治療疾病的一個優(yōu)勢是患者自身的細胞可用于治療患者。風(fēng)險會大大降低，因為患者的身體不會排斥自己的細胞。

9) 胚胎干細胞可以發(fā)育成身體的任何細胞類型，然后可能比成體干細胞更通用。

缺點

1) 將胚胎干細胞用于研究涉及破壞由實驗室受精的人類卵子形成的囊胚。對于那些相信生命始于受孕的人來說，囊胚是人類的生命，摧毀它是不道德和不可接受的。

2) 與任何其他新技術(shù)一樣，這種對自然的干擾會產(chǎn)生什么樣的長期影響也是完全未知的。

3) 胚胎干細胞可能不是所有疾病的解決方案。

4) 根據(jù)一項新的研究，干細胞療法被用于心臟病患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以使他們的冠狀動脈變窄。

5) 大多數(shù)成體干細胞的缺點是它們是預(yù)特化的，例如，造血干細胞只制造血液，而腦干細胞只制造腦細胞。

6) 這些來自非患者自己的胚胎，患者的身體可能會排斥它們。

多能干細胞

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多能干細胞（PSCs）具有自我更新和分化為外胚層、內(nèi)胚層和中胚層三個胚層的能力，因此可以在再生醫(yī)學(xué)和細胞治療中發(fā)揮重要作用。PSC是從囊胚的內(nèi)細胞團（胚胎干細胞，ES）或胎兒生殖嵴（胚胎生殖細胞，EG）中獲得的。Thomson教授及其團隊于1998年首先報道了人ES細胞系，而Shamblott教授于同年報道了人EG細胞系。

還存在通過使用多種因子（誘導(dǎo)多能干細胞，iPS）將它們重新編程為胚胎狀態(tài)或通過允許卵母細胞細胞質(zhì)中存在的因子重新編程體細胞（治療性克?。﹣韽某审w體細胞中提取PSC的技術(shù)。

Yamanaka教授因iPS技術(shù)分享了2012年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，而Mitalipov教授的團隊在2013年率先通過體細胞核移植 (SCNT) 獲得了人類ES細胞系。Jiang等人觀察到30%的移植小鼠在移植通過分化ES細胞獲得的胰島素陽性細胞后，在超過六個月的時間內(nèi)表現(xiàn)出高血糖降低。因此，建立了使用人類胚胎干細胞治療糖尿病的概念證明；然而，這個過程仍然非常低效。

能干細胞的治療最嚴(yán)重的問題無疑是畸胎瘤的形成。在最初的臨床前研究中，由于受到多能干細胞污染，畸胎瘤的形成是常見的事。隨著分化方案的完善和耐用封裝設(shè)備的使用，這個問題似乎已經(jīng)得到解決。在用于臨床試驗的胰腺祖細胞的分化細胞制劑中，沒有發(fā)現(xiàn)殘留的多能干/祖細胞。

▉  VC-01的臨床試驗

2015年，第一例1型糖尿病患者在埃德蒙頓接受了hESC來源的胰腺前體細胞移植，由美國再生醫(yī)學(xué)公司ViaCyte主導(dǎo)。臨床試驗（NCT02239354，2014年提交）的目的是測試hESC來源的胰腺前體細胞（PEC-01），這些細胞有望在移植后成熟為有功能的胰島素生成細胞。第一次移植4000萬個細胞，分兩個膠囊封裝設(shè)備（PEC-Encap），和六個較小的膠囊封裝植入手臂皮下。

VC-01（PEC-01細胞和PEC-Encap設(shè)備的組合）在一項開放的、劑量遞增的1/2期研究中進行評估，研究對象是產(chǎn)生胰島素的β細胞功能最低的1型糖尿病患者。初步臨床試驗的報告表明，在移植的“前哨”設(shè)備中，顯示存活細胞很少，甚至沒有活細胞（不知道是否是早期缺氧的問題，因為移植的細胞顯示附近有血管生成，供氧不足）。其次，會引起強烈的細胞異物反應(yīng)，極大影響植入胰腺祖細胞的存活，堵塞了半透膜，阻止了血管形成。2018年6月，ViaCyte發(fā)布了PEC-Encap針對 1 型糖尿病1/2期臨床試驗的兩年數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該產(chǎn)品安全且耐受性良好，可分化為胰島素生成細胞。

▉  VC-02的臨床試驗

2017年，ViaCyte啟動了一項新的為期1年的臨床試驗（NCT03162926），引入了另一種膠囊封裝設(shè)備（PEC-Direct，VC-02），改良后的膜允許血管形成，但不提供免疫保護，需要使用免疫抑制劑。正在進行的為期2年的臨床試驗(NCT03163511)，旨在測試VC-02皮下植入1型糖尿病患者時的安全性和耐受性。PEC-01細胞可以移植存活，并產(chǎn)生可測量的C肽水平。一小部分患者（6/18）的初步結(jié)果顯示，移植后9個月后，大量移植的裝置中含有胰島素陽性細胞。而全部的患者都能在術(shù)后12個月內(nèi)維持產(chǎn)生C肽（有些患者已經(jīng)達到15、18或21個月都有C肽表達）。

2022年初，ViaCyte宣布了I/II 期臨床試驗結(jié)果：將具有血管形成能力的微囊化的 PEC-01 細胞植入1型糖尿病患者皮下后，它們能夠在體內(nèi)成功存活下來并成熟為功能性的β細胞。

間充質(zhì)干細胞

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間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是自我更新的多能細胞，能夠分泌多種生物因子，恢復(fù)和修復(fù)受損組織。臨床前和臨床證據(jù)證實了 MSCs 在各種醫(yī)療條件下的治療益處。目前，MSCs 是臨床試驗中最常用的基于細胞的療法，因為它們具有再生作用、易于分離和低免疫原性。實驗和臨床研究已經(jīng)提供了使用 MSCs 治療糖尿病的有希望的結(jié)果。

2015年，來自瑞典的研究人員率先評估了自體間充質(zhì)干細胞治療新診斷1型糖尿病的安全性和有效性。從髂嵴骨髓中采集干細胞，中位全身單劑量為2.75×106個細胞/kg。他們得出結(jié)論，MSCs的施用并未導(dǎo)致10 名患者中的任何一名發(fā)生不良事件，并且在1年的隨訪中提供了有希望的C肽濃度。該I期試驗未顯示對照組和MSC組在血紅蛋白A1c (HbA1c) 或胰島素劑量方面存在任何功能差異。

Hu及其同事進行了一項單中心、雙盲研究，以檢驗?zāi)殠诸D氏膠質(zhì)來源的MSCs對新發(fā)I型糖尿病患者的安全性、可行性和初步結(jié)果。MSC治療組接受了兩次靜脈輸注（平均細胞計數(shù)為 2.6 × 10?⁷) 相隔4周。在 MSC輸注后9至24個月，實驗組的餐后血糖和HbA1c測量值較低。此外，MSC組的胰島素使用和空腹C肽顯著改善。研究作者得出結(jié)論，在他們的小型研究中，臍帶間充質(zhì)干細胞移植是可行且安全的，無法檢測功能差異。

在中國進行的一項涉及將胎盤來源的MSCs輸送給患有長期2型糖尿病的患者的初步研究表明，移植是安全、簡單且可能有效的。該調(diào)查包括10名病程≥3年、胰島素依賴（≥0.7U/kg/天）至少1年且血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受試者平均收到1.35×10⁶/kg胎盤干細胞在三個不同的場合，靜脈輸注之間間隔1個月。治療六個月后，所有患者的胰島素劑量和HbA1c測量值均有所改善。此外，MSC治療后C肽和胰島素釋放也更高。此外，這項研究包括一組更接近實際臨床情況的個體，因為他們還患有其他合并癥，包括心臟病、腎臟疾病和血管并發(fā)癥。

2018年進行的一項薈萃分析，包括9項隨機對照試驗和14項自身對照試驗，結(jié)論是，造血干細胞和間充質(zhì)干細胞單獨或聯(lián)合移植的混合效應(yīng)導(dǎo)致C肽水平高于常規(guī)胰島素治療，而臍帶血間充質(zhì)干細胞則沒有達到顯著性水平。另一項對2019年發(fā)表的6項1型糖尿病隨機對照試驗的薈萃分析顯示，在葡萄糖刺激情況下，C肽水平和空腹C肽水平?jīng)]有差異。糖化血紅蛋白（HbA1c)的降低是治療患者和對照組之間觀察到的唯一不同之處。

間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病爭議頗多，而治療2型糖尿病臨床試驗則顯示出一定的療效。

結(jié)論

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1型和2型糖尿病都是最適合治療的疾病。現(xiàn)有β細胞的功能恢復(fù)、干細胞或干細胞衍生的 β 樣細胞的移植可能會提供新的治療機會（圖 3）。

然而，使用干細胞產(chǎn)生用于糖尿病治療的可再生β細胞來源仍然具有挑戰(zhàn)性，這主要是出于安全方面的考慮。已經(jīng)有大量已發(fā)表的小型研究確實不能構(gòu)成對正在嘗試的不同干細胞功效的可靠科學(xué)證據(jù)。不同制藥公司引入預(yù)制備或冷凍細胞，如臍帶或骨髓來源的 MSC，在這一點上已被證明是極其昂貴的，而且絕對是絕大多數(shù)人無法承受的。需要更大規(guī)模的研究來推進該領(lǐng)域并了解實現(xiàn)其潛力的最佳方式。

我們認為干細胞療法目前只能用于臨床試驗，直到獲得足夠的可評估數(shù)據(jù)。實驗室方法，如培養(yǎng)條件和細胞計數(shù)方法，必須得到更好的考慮和更統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化，并且對結(jié)果的解釋應(yīng)該批判性地進行。

總之，再生醫(yī)學(xué)仍然是一個令人興奮的新研究領(lǐng)域，它對治療所有年齡段的內(nèi)分泌疾病患者具有很大的希望。基于證據(jù)的糖尿病癥狀臨床治療只會增加疾病負擔(dān)。隨著干細胞療法的出現(xiàn)，根除糖尿病的潛力似乎即將出現(xiàn)。

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