目錄

• 介紹
• 關(guān)于肺纖維化
• 肺纖維化的原因
• 間質(zhì)性肺纖維化
• 冠狀病毒 (COVID-19) 引起的纖維化
• 肺纖維化的體征和癥狀
• 診斷肺纖維化
• 間質(zhì)性肺病和肺纖維化的傳統(tǒng)和現(xiàn)代療法
• 肺纖維化的干細(xì)胞療法
• 干細(xì)胞治療后的可能結(jié)果是什么？
• 干細(xì)胞治療肺纖維化的安全性

介紹

肺纖維化是一種疾病，其中肺部有疤痕組織的病理形成，因此它們無法充分發(fā)揮其為身體提供氧氣的功能。這種情況顯著惡化了患者的生活質(zhì)量。

在某些情況下，疾病的進(jìn)展可能導(dǎo)致肺和/或心力衰竭和死亡。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物無法逆轉(zhuǎn)肺纖維化的病理變化。治療病理學(xué)的替代方法可以包括干細(xì)胞，因為它們的研究特性涉及停止炎癥過程以及刺激受損組織恢復(fù)的能力。這篇文章主要闡述干細(xì)胞療法治療肺纖維化的臨床研究進(jìn)展。

關(guān)于肺纖維化

肺纖維化與肺組織因纖維化變性而形成瘢痕有關(guān)。通常由炎癥引起的疤痕組織的生長會導(dǎo)致肺泡受壓，肺泡無法再充分發(fā)揮其功能，即確保體內(nèi)氣體交換。肺泡是肺泡，吸入的空氣在其中與血液接觸。纖維化病變可影響肺的一部分或整個器官，在一個或兩個肺中。

肺纖維化或肺纖維化是一種進(jìn)行性疾病，肺組織發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化，其并發(fā)癥和后果包括：

1. 慢性呼吸衰竭（身體氧氣不足）。
2. 肺動脈高壓（肺動脈高壓）。
3. 慢性肺心病等心血管疾病。
4. 肺癌。 
5. 繼發(fā)性呼吸道感染（包括發(fā)展為具有高死亡風(fēng)險的肺炎）。

肺纖維化的原因

并不總是能夠確定導(dǎo)致肺瘢痕形成的確切原因。過敏、肺部感染、遺傳因素、輻射、外傷和其他過程和情況可能會引起肺部結(jié)締組織的病理性生長。

當(dāng)無法確定病理學(xué)的確切原因時，我們正在談?wù)撎匕l(fā)性肺纖維化 (IPF)。在這種疾病中，環(huán)境暴露、遺傳和其他不明因素的結(jié)合被認(rèn)為是誘發(fā)因素。 

也有證據(jù)表明吸煙（包括現(xiàn)在和過去），加上沉重的家族史（在高達(dá)20%的患者中提到），起到了一定的作用。當(dāng)至少兩個或更多主要生物學(xué)家庭成員（父母、兄弟姐妹或孩子）有IPF的臨床表現(xiàn)時，該疾病被歸類為家族性間質(zhì)性肺炎（FIP）。FIP患者的一級親屬患間質(zhì)性肺病 (ILD) 的風(fēng)險大大增加。

間質(zhì)性肺纖維化

間質(zhì)性肺病 (ILD)，也稱為彌漫性實質(zhì)性肺病 (DPLD)，是一組病變，包括肺纖維化，其中間質(zhì)（肺的結(jié)締組織）受損。ILD與肺組織的炎癥和瘢痕形成有關(guān)。 

間質(zhì)組織是肺部的結(jié)締組織，是肺泡和血管的支柱。在纖維化中，由于肺部結(jié)締組織過度生長，肺泡被壓縮，隨后被結(jié)締組織取代。結(jié)果，肺泡中的氣體交換變得困難，導(dǎo)致缺氧——身體開始缺氧。 

與特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 不同，可以可靠地確定ILD的病因。這些原因包括：

• 傳染性病變;
• 自身免疫/結(jié)締組織疾病；
• 遺傳傾向;
• 惡性腫瘤；
• 吸入有害物質(zhì)（汞蒸氣、礦塵等）； 
• 某些藥物（例如，某些抗心律失常藥物、呋喃妥因等）。

冠狀病毒 (COVID-19) 引起的纖維化

冠狀病毒大流行增加了所有肺纖維化病例的數(shù)量。現(xiàn)在眾所周知，肺部瘢痕形成是病毒暴露對人體最常見和最嚴(yán)重的后果之一。COVID-19引起的肺纖維化的發(fā)展機(jī)制與不正確的免疫反應(yīng)有關(guān)，這導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，特別是與人工肺通氣相結(jié)合。?

此外，根據(jù)研究人員和統(tǒng)計數(shù)據(jù)，很明顯，輕度COVID-19感染患者即使在病情好轉(zhuǎn)出院后，也存在發(fā)展為肺纖維化的潛在隱患。

為了防止由冠狀病毒引起的肺纖維化的進(jìn)展，必須盡早開始治療這種并發(fā)癥。

肺纖維化的體征和癥狀

肺纖維化的臨床過程與肺容積減少有關(guān)，這迫使身體適應(yīng)這種負(fù)面后果。代償性變化表現(xiàn)為呼吸急促，這是IPF患者報告的最常見的初始癥狀。起初，呼吸急促僅在體力活動時出現(xiàn)，但后來——在休息時也會出現(xiàn)。

IPF患者還面臨干咳、疲勞和無法解釋的體重減輕等癥狀。

此外，可能會觀察到潛在結(jié)締組織病 (CTD) 的臨床特征，例如關(guān)節(jié)痛（多個關(guān)節(jié)疼痛）或干燥癥狀（外分泌腺干燥，尤其是眼睛和嘴巴）。

IPF 的主要外部體征被稱為“杵狀指”，這是一種手指或腳趾畸形，其特征是指尖增大。這種癥狀與長期低血氧水平有關(guān)。

疾病的初始階段通常沒有任何表現(xiàn)。例如，在有家族性間質(zhì)性肺炎 (FIP) 風(fēng)險的無癥狀個體中，可以診斷性地識別肺組織中組織學(xué)變化的跡象。

診斷肺纖維化

有觀點(diǎn)認(rèn)為，肺纖維化作為一種??疾病診斷不充分。大多數(shù)情況下，它是在相當(dāng)晚的階段被發(fā)現(xiàn)的。通常，該疾病是通過胸部高分辨率計算機(jī)斷層掃描 (HRCT) 掃描的異常來識別的。

有證據(jù)表明，在評估疑似IPF患者時，胸片不如HRCT有用。

支氣管肺泡灌洗 (BAL) 支氣管鏡檢查和經(jīng)支氣管活檢也可用于確定肺組織的狀況。、

此外，各種指標(biāo)（生物標(biāo)志物）的實驗室診斷可以提供關(guān)于身體中發(fā)生的過程的客觀可測量數(shù)據(jù)——包括正常的和病理的。在肺纖維化中，這些生物標(biāo)志物有助于診斷疾病、揭示疾病易感性和預(yù)測特定藥物療效。他們還可以準(zhǔn)確預(yù)測IPF患者的病程及其預(yù)后。

間質(zhì)性肺病和肺纖維化的傳統(tǒng)和現(xiàn)代療法

雖然肺纖維化可能需要數(shù)年時間才能發(fā)展，但大多數(shù)患有這種疾病的患者在診斷時已處于晚期，此時幾乎無法采取任何措施來影響其進(jìn)展?，F(xiàn)有的治療旨在維持患者的肺功能和可接受的生活水平。

肺纖維化的常用治療方法是使用腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松），如果效果不佳，則使用硫唑嘌呤和環(huán)磷烷。另外，分配給氧氣用于吸入。最近，藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布已被證明可以減緩IPF進(jìn)展。

然而，肺纖維化是一種進(jìn)行性疾病，并且已知沒有抗纖維化藥物或治療（除了肺移植）會影響與這種疾病相關(guān)的低存活率。

治療肺纖維化和ILD的替代方法包括使用干細(xì)胞產(chǎn)品。肺纖維化發(fā)生的病理變化被認(rèn)為是不可逆的，因為身體愈合疤痕組織的能力很差。然而，當(dāng)我們將治療劑量的干細(xì)胞注入體內(nèi)時，這通常足以啟動再生過程并減緩肺組織疤痕形成的過程。這些細(xì)胞可以通過靜脈滴注（靜脈內(nèi)）或通過吸入將細(xì)胞靶向輸送到受損區(qū)域。 

肺纖維化的干細(xì)胞療法

基于細(xì)胞的療法被稱為現(xiàn)代實驗療法，它利用身體的自我治療能力。 

注入的干細(xì)胞如何在纖維化中發(fā)揮作用？干細(xì)胞在體內(nèi)“工作”的特殊性在于它們對受損組織的細(xì)胞發(fā)出的信號作出反應(yīng)，并產(chǎn)生細(xì)胞因子（傳遞細(xì)胞間信號的蛋白質(zhì)分子）作為反應(yīng)，從而刺激新的所需細(xì)胞的形成。

對同種異體（供體）間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的研究表明，它們可以深入肺損傷部位并促進(jìn)組織再生，減少慢性氣道炎癥并恢復(fù)急性肺損傷中的肺泡液體平衡。

目前，針對肺部疾病的干細(xì)胞臨床試驗正在進(jìn)行中。

干細(xì)胞治療肺纖維化后的可能結(jié)果是什么？

利用干細(xì)胞靜脈輸注治療肺纖維化，我們可以達(dá)到以下效果：

1. 通過“鎮(zhèn)定”患者的免疫系統(tǒng)（干細(xì)胞具有抗炎能力）來減緩或停止疤痕形成過程。
2. 肺組織的部分再生。
3. 形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，有助于組織更新。
4. 減輕病人的癥狀。

根據(jù)一項臨床試驗，干細(xì)胞的支氣管內(nèi)輸注增加了生活質(zhì)量指標(biāo)的數(shù)量。在觀察了12個月的研究參與者中，有86%表現(xiàn)出穩(wěn)定的功能狀態(tài)和身體表現(xiàn)。

因此，基于干細(xì)胞導(dǎo)入的治療的主要作用是減緩疾病的進(jìn)展，穩(wěn)定肺功能并維持患者目前的狀態(tài)。

應(yīng)該記住，每個患者的改善程度可能不同，因為它取決于幾個因素：對疾病的忽視、其他病理的存在、患者的年齡和個體對干細(xì)胞治療的“反應(yīng)”。

干細(xì)胞治療肺纖維化的安全性

基于成體干細(xì)胞的臨床治療試驗表明，這種方法具有可接受的安全性。特別是，據(jù)報道，在使用72次輸注的整個研究期間，沒有報告可被視為嚴(yán)重或臨床顯著的副作用[19]。

目前正在爭論MSC是否可以分化成成纖維細(xì)胞，鑒于它們共同的中胚層來源，并加速纖維級聯(lián)。然而，沒有臨床前或人體研究證明這種關(guān)系。

正如第一次干細(xì)胞給藥后12個月進(jìn)行的全身CT掃描所報告的那樣，沒有患者出現(xiàn)任何異常組織形成。第一次輸注后24個月獲得了相同的陽性安全結(jié)果。

另一項研究表明，所有患者都對干細(xì)胞輸注有良好的耐受性，并且沒有報告治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件。

參考資料：

1. Study Links Pulmonary Fibrosis And Heart Disease. March 10, 2004. University Of California Los Angeles. Science News.
2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Lung Cancer: Mechanisms and Molecular Targets. Beatriz Ballester, Javier Milara, and Julio Cortijo. Int J Mol Sci. 2019 Feb; 20(3): 593.
3. World Health Organisation. The top 10 causes of death. 24 May 2018.
4. Risk factors for the development of idiopathic pulmonary fibrosis: A review. Tanzira Zaman and Joyce S. Lee. Curr Pulmonol Rep. 2018 Dec; 7(4): 118–125.
5. Familial Interstitial Pneumonia (FIP). Janet L. Talbert, David A. Schwartz, and Mark P. Steele. Clin Pulm Med. 2014 May; 21(3): 120–127.
6. ABCA3 mutations in adult pulmonary fibrosis patients: a case series and review of literature. Klay D, Platenburg MGJP, van Rijswijk RHNAJ, Grutters JC, van Moorsel CHM. Curr Opin Pulm Med. 2020 May;26(3):293-301.
7. Interstitial Lung Disease Secondary to Long-Term Nitrofurantoin Use. Chin AJ, Rashid S, Gharibeh TR, Kibbe PS, Wynbrandt JH. Am J Case Rep. 2020 Apr 2;21:e920386.
8. Advances in the research of mechanism of pulmonary fibrosis induced by Corona Virus Disease 2019 and the corresponding therapeutic measures. Wang J, Wang BJ, Yang JC, Wang MY, Chen C, Luo GX, He WF. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2020 Mar 16;36(0):E006.
9. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Clinical Manifestations. Yutaro Nakamura and Takafumi Suda. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2015; 9(Suppl 1): 163–171.
10. Extensive Phenotyping of Individuals at Risk for Familial Interstitial Pneumonia Reveals Clues to the Pathogenesis of Interstitial Lung Disease. Jonathan A. Kropski,corresponding author Jason M. Pritchett,1 Donald F. Zoz,1,2 Peter F. Crossno,1,3 Cheryl Markin,1, and others. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Feb 15; 191(4): 417–426.
11. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Genetic Disease That Involves Mucociliary Dysfunction of the Peripheral Airways. Christopher M. Evans, Tasha E. Fingerlin, Marvin I. Schwarz, David Lynch, Jonathan Kurche, and others. Physiol Rev. 2016 Oct; 96(4): 1567–1591.
12. Extensive Phenotyping of Individuals at Risk for Familial Interstitial Pneumonia Reveals Clues to the Pathogenesis of Interstitial Lung Disease. Jonathan A. Kropski, Jason M. Pritchett, Donald F. Zoz, Peter F. Crossno, Cheryl Markin, and others. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Feb 15; 191(4): 417–426.
13. Biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. Yingze Zhang and Naftali Kaminski. Curr Opin Pulm Med. 2012 Sep; 18(5): 441–446.
14. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Genetic Disease That Involves Mucociliary Dysfunction of the Peripheral Airways. Christopher M. Evans, Tasha E. Fingerlin, Marvin I. Schwarz, David Lynch, Jonathan Kurche, and others. Physiol Rev. 2016 Oct; 96(4): 1567–1591.
15. Mesenchymal Stem Cells in Fibrotic Disease. El Agha E, Kramann R, Schneider RK, Li X, Seeger W, Humphreys BD, Bellusci S. Cell Stem Cell. 2017 Aug 3;21(2):166-177.
16. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy of Inflammatory Lung Diseases: Current Understanding and Future Perspectives. C. Randall Harrell, Ruxana Sadikot, Jose Pascual, Crissy Fellabaum, Marina Gazdic Jankovic, and others. Stem Cells Int. 2019; 2019: 4236973.
17. Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cells in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery (AETHER). A Phase I Safety Clinical Trial. Marilyn K. Glassberg, Julia Minkiewicz, Rebecca L. Toonkel, Emmanuelle S. Simonet, Gustavo A. Rubio, and others. Chest. 2017 May; 151(5): 971–981.
18. Mesenchymal Stem Cell as Therapeutic Modality in Interstitial Pulmonary Fibrosis. Clinical Trial.
19. A prospective, non-randomized, no placebo-controlled, phase Ib clinical trial to study the safety of the adipose derived stromal cells-stromal vascular fraction in idiopathic pulmonary fibrosis. Argyris Tzouvelekis, Vassilis Paspaliaris, George Koliakos, Paschalis Ntolios, Evangelos Bouros, and others. J Transl Med. 2013; 11: 171.

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