1型糖尿病 (T1DM) 是一種高度流行的自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞遭到破壞。由此產(chǎn)生的胰島素產(chǎn)生不足導(dǎo)致終生需要胰島素替代療法、全身并發(fā)癥以及生活質(zhì)量和預(yù)期下降。細(xì)胞療法已被廣泛嘗試恢復(fù)胰島素非依賴性 (IID)，自體造血干細(xì)胞移植 (AHST) 似乎給出了最有希望的結(jié)果，但在整個(gè)研究中實(shí)現(xiàn)IID的患者數(shù)量差異很大。

近期，意大利米蘭大學(xué)在《Cells》期刊中發(fā)表了一篇《造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞治療1型糖尿?。菏欠裼欣硐氲暮蜻x者》的論文，在這份論文中，意大利米蘭大學(xué)將回顧迄今為止在使用造血干/祖細(xì)胞 (HSPC) 療法治療T1DM方面所做的嘗試。根據(jù)過去二十年設(shè)計(jì)的試驗(yàn)收集的經(jīng)驗(yàn)，我們還將討論量身定制治療的最佳患者候選人。

意大利米蘭大學(xué)研究人員對(duì)涉及干細(xì)胞的試驗(yàn)進(jìn)行了全面審查，尤其是造血干細(xì)胞移植用于治療T1DM。然后，意大利米蘭大學(xué)匯集了參加不同試驗(yàn)的患者，并尋找可能與實(shí)現(xiàn)IID相關(guān)的患者特征。意大利米蘭大學(xué)發(fā)現(xiàn)老年患者實(shí)現(xiàn)IID的概率明顯更高（OR1.17，95%CI 1.06–1.33，p=0.002），并且在有酮癥酸中毒病史的患者中概率顯著降低（OR 0.23，95%CI 0.06–0.78，p=0.023）。這表明1型糖尿病患者更有可能從造血干細(xì)胞移植中受益，但需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來描述理想候選人的概況。

用于細(xì)胞治療的造血干/祖細(xì)胞

HSPC是自我更新的多能細(xì)胞，位于骨髓內(nèi)的特殊壁龕中。由CD34表面抗原鑒定，其功能尚不清楚，它們能夠在所有類型的血細(xì)胞中分化，包括骨髓和淋巴譜系，并在骨髓消融后重建整個(gè)造血系統(tǒng)。

目前，迄今為止報(bào)道的大多數(shù)臨床前和臨床研究都是鑒于HSPC的假定心血管保護(hù)和促血管生成作用而進(jìn)行的，而忽略了這些細(xì)胞是免疫系統(tǒng)細(xì)胞的前體并具有免疫調(diào)節(jié)功能。一致地，同種異體骨髓HSPC移植非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠已被證明可以預(yù)防糖尿病發(fā)作并恢復(fù)1型糖尿病小鼠的胰島素非依賴性 (IID)，盡管不能再生丟失的胰島。這些證據(jù)，加上來自同一同種異體供體的移植胰島可以被先前移植了骨髓并暫時(shí)恢復(fù)IID的糖尿病患者所接受，提示HSPC的主要作用機(jī)制在于其免疫調(diào)節(jié)特性，而不僅僅是再生作用。

除了HSPCs，其他細(xì)胞類型已經(jīng)在治療T1DM的試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。其中包括未經(jīng)選擇的骨髓來源的單核細(xì)胞 (BM-MNC) 部分和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。前者由不同種類的細(xì)胞組成，通常通過從髂嵴抽取骨髓獲得，其中CD34+細(xì)胞占約0.5-6%的比例，最有可能對(duì)治療效果負(fù)責(zé)。另一方面，MSC是多能細(xì)胞，可以分化成多種細(xì)胞類型，例如成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和β細(xì)胞樣細(xì)胞；可以從各種組織中采集，包括骨髓、脂肪和臍帶血；并具有免疫調(diào)節(jié)特性和保護(hù)胰島并促進(jìn)其再生的潛力。

最后一種細(xì)胞類型，即胚胎干細(xì)胞 (ESC)，正在一些臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估（NCT02239354、NCT04678557、NCT03163511、NCT05210530、NCT04786262）。與其他細(xì)胞類型不同，這些細(xì)胞經(jīng)過操作以獲得胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞，這些細(xì)胞可以直接施用于患者以恢復(fù)胰島素的產(chǎn)生。此外，對(duì)免疫缺陷小鼠的研究表明，它們能夠正確分化為干細(xì)胞衍生的β樣細(xì)胞，并在移植后變得對(duì)胰島素敏感。

迄今為止，在所有細(xì)胞類型中，HSPC在治療T1DM方面取得了最大的有希望的結(jié)果。因此，涉及這些細(xì)胞的試驗(yàn)（總結(jié)在表1中）將是我們的重點(diǎn)。

各國造血干/祖細(xì)胞在移植治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn)

HSPCs治療T1DM的有效性已在多項(xiàng)采用造血干細(xì)胞移植方法的臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估。由于T1DM是一種自身免疫性疾病，其特征是對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生自身反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素生成受損，因此研究人員旨在驗(yàn)證造血干細(xì)胞移植是否可以在特定環(huán)境下中斷或至少減緩免疫系統(tǒng)對(duì)β細(xì)胞的破壞新發(fā)/早期T1DM，在獨(dú)立于胰島素給藥或減少劑量方面具有益處。這種方法有可能被證明是一種比胰島移植更有效、風(fēng)險(xiǎn)更低、成本更低且終生無免疫抑制的治療替代方法。

巴西研究

第一項(xiàng)研究由Voltarelli等人進(jìn)行。在巴西 (NCT00315133)。他們招募了15名患者，包括在2003年11月至2006年7月的前6周內(nèi)診斷出患有T1DM的黑人、白人和混血兒，并進(jìn)行了7至36個(gè)月的隨訪。

該研究給出了非常有希望的結(jié)果：13名患者持續(xù)發(fā)生IID，1名患者在ASHT后1年恢復(fù)胰島素治療。此外，移植前C肽水平的平均曲線下面積 (AUC)在6個(gè)月、12和24個(gè)月時(shí)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加；抗谷氨酸脫羧酶抗體 (GADA) 水平在6個(gè)月后顯著降低；在研究開始時(shí)，14名患者中有11名糖化血紅蛋白 (HbA1c) 值超過7%，但在3個(gè)月內(nèi)觀察到持續(xù)下降，除了一名最終復(fù)發(fā)的患者。

該研究首次提供了T1DM患者在接受AHST治療后IID（胰島素非依賴性）持續(xù)恢復(fù)的臨床證據(jù)。兩年后，同一組發(fā)表了延長隨訪的結(jié)果，增加了8名新患者，總計(jì)23。隨訪7-58個(gè)月后，12例為持續(xù)性IID，8例為短暫性IID，其中4例在上呼吸道感染后恢復(fù)胰島素。

總之，Voltarelli等人證實(shí)造血干細(xì)胞移植能夠逆轉(zhuǎn)人類的1型糖尿病，至少長達(dá)4年，并且具有可接受的不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)。

中國研究

兩項(xiàng)不同的中國臨床試驗(yàn)已正式注冊(cè)（NCT01341899和NCT00807651），涉及在上海和南京招募的患者；然而，作者發(fā)表了多篇論文，介紹了有時(shí)基線特征非常相似的不同患者群體的結(jié)果。因此，很難對(duì)他們的總體發(fā)現(xiàn)進(jìn)行清晰的評(píng)估。

2014 年，D’Addio等人。對(duì)Snarsky等人、Li等人進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了匯總分析。（共65名患者）。總體而言，59%的患者在治療后的前6個(gè)月內(nèi)完成了IID，而只有32%的患者在隨訪結(jié)束時(shí)仍處于IID。HbA1c和C肽水平與CD34+細(xì)胞數(shù)量無顯著相關(guān)性；多變量分析對(duì)性別、年齡和基線HbA1c和C肽水平呈陰性。然而，作者發(fā)現(xiàn)較早治療的患者（在T1DM發(fā)病后6周內(nèi)）實(shí)現(xiàn)IID的可能性是后者的兩倍（82%對(duì)40%）。

2017年，顧等人發(fā)表了一項(xiàng)II期非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)涉及20名接受造血干細(xì)胞移植治療的患者（4名患者撤回同意，1名失訪）和20名定期接受胰島素注射治療的患者（4名失訪） ，病程少于6個(gè)月。AHST分支中的14名患者成為IID，其中3名一直到隨訪結(jié)束（48個(gè)月），而胰島素治療分支中只有一名患者成為短暫的IID，然后復(fù)發(fā)。不良事件發(fā)生率與其他研究一致。

此外，2020年，鄭州市第一人民醫(yī)院分析在1型糖尿病患者治療過程中采用自體造血干細(xì)胞進(jìn)行移植治療所取得的臨床效果。

方法：在2019年1月至2020年2月期間于鄭州市第一人民醫(yī)院進(jìn)行治療的1型糖尿病患者中選取110例作為研究對(duì)象，將其分為兩組進(jìn)行治療(各55例)，其中，對(duì)照組采用胰島素進(jìn)行常規(guī)治療，觀察組采用自體造血干細(xì)胞進(jìn)行移植治療，對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行比較。

結(jié)果：在血糖控制問題上，觀察組血糖波動(dòng)平均幅度(MAGE)、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)、平均血糖值(MBG)以及血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)的數(shù)值均低于對(duì)照組；在胰島素用量方面，經(jīng)過治療后,觀察組藥物用量低于對(duì)照組,組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論：在1型糖尿病患者治療過程中，通過自體造血干細(xì)胞移植治療的開展，有利于實(shí)現(xiàn)患者治療效果的提升與優(yōu)化，對(duì)于患者治療質(zhì)量的進(jìn)一步提升具有一定作用。

波蘭研究

隨后的研究由Snarsky等人進(jìn)行。在波蘭，最初是在一個(gè)由8名患者組成的小隊(duì)列中進(jìn)行的。所有患者在造血干細(xì)胞移植治療后均成為IID，只有1例患者后來恢復(fù)了胰島素治療；六名患者額外服用阿卡波糖以改善血糖控制。AHST后，HbA1c平均水平顯著下降，而C肽水平上升。沒有重大并發(fā)癥和一些輕微的不良反應(yīng)。

墨西哥研究

由于眾所周知的與免疫消融相關(guān)的潛在不良反應(yīng)，Cantú-Rodríguez 等人設(shè)計(jì)了一個(gè)簡化的AHST協(xié)議，考慮使用氟達(dá)拉濱代替抗胸腺細(xì)胞球蛋白和較低劑量的環(huán)磷酰胺進(jìn)行調(diào)理。值得注意的是，納入的受試者（16名患者診斷為T1DM不到3個(gè)月）在門診進(jìn)行：目的是降低毒性、限制手術(shù)成本并降低院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

沒有記錄到嚴(yán)重的不良事件，但52%的患者出現(xiàn)了副作用：最常見的包括惡心、嘔吐、發(fā)燒和脫發(fā)；4名患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，但無需住院治療，均接受口服阿莫西林治療；一名患者經(jīng)歷了出血性膀胱炎，在不到36小時(shí)的時(shí)間內(nèi)通過強(qiáng)烈補(bǔ)液得到解決。結(jié)果與其他研究相當(dāng)，7名患者 (44%) 實(shí)現(xiàn)并維持完全I(xiàn)ID，6名 (37%) 患者僅實(shí)現(xiàn)部分IID。

接受治療者患者概況

我們的最終人群為90名患者；由于樣本數(shù)量少，我們只選擇了適用于所有人群的變量（性別、年齡、體重指數(shù)、DKA病史和從診斷到治療的時(shí)間）。由于某些研究中缺乏準(zhǔn)確信息，從診斷到治療的時(shí)間轉(zhuǎn)換為二項(xiàng)式變量（≤/>12周）。患者的特征見表2。

表2：參加選擇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的臨床試驗(yàn)的患者特征。

我們進(jìn)行了單變量分析，然后構(gòu)建了一個(gè)多變量模型，其中包含我們?cè)诜治鲞^程中發(fā)現(xiàn)的重要特征（圖1）。

圖1：優(yōu)勢(shì)比、95%置信區(qū)間和患者特征對(duì)實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立性 (a) 和維持超過12個(gè)月 (c) 的統(tǒng)計(jì)顯著性；各自的森林地塊（b，d）。森林圖代表單變量分析的結(jié)果。

因此，我們發(fā)現(xiàn)老年患者實(shí)現(xiàn)IID的概率顯著更高（OR 1.17，95%CI 1.06–1.33，p=0.006），而有DKA病史的患者實(shí)現(xiàn)IID的概率顯著降低（OR 0.23，95%CI 0.06–0.78，p=0.021）。

結(jié)論

綜上所述，1型糖尿病的細(xì)胞療法在近年來取得了諸多突破性進(jìn)展和鼓舞人心的成果，為未來T1DM個(gè)體化階段化精準(zhǔn)治療提供了新思路。

胰島移植目前僅針對(duì)少數(shù)T1DM患者有絕對(duì)適應(yīng)證，而造血干細(xì)胞移植治療技術(shù)仍處于臨床研究階段，細(xì)胞療法尚不能作為常規(guī)臨床實(shí)踐廣泛開展。

隨著造血干細(xì)胞移植相關(guān)技術(shù)不斷優(yōu)化，治療安全性與療效逐步提高，臨床循證依據(jù)不斷累積，干細(xì)胞將有望更廣泛地應(yīng)用于T1DM的臨床治療，為廣大患者帶來福音。

參考資料：

[1]:Carulli, E.; Pompilio, G.; Vinci, M.C. Human Hematopoietic Stem/Progenitor Cells in Type One Diabetes Mellitus Treatment: Is There an Ideal Candidate? Cells 2023, 12, 1054. https://doi.org/10.3390/cells12071054

[2]:劉爽,宋丹.自體造血干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的臨床研究[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2020,30(14):7-8.DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2020.14.003.

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