銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性全身性炎癥性皮膚病，與高血壓、高脂血癥、主要不良心血管事件、炎癥性關(guān)節(jié)炎和惡性腫瘤等合并癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種情況影響了0.51–11.43%的成年人口并造成重大的身心負(fù)擔(dān)，這可能導(dǎo)致精神障礙，例如抑郁癥、焦慮癥，甚至自殺。盡管生物療法的引入近年來(lái)取得了一些進(jìn)展，但目前尚無(wú)令人滿意的治療銀屑病的療法，并且沒(méi)有治愈性治療。許多患者仍未接受治療，反應(yīng)不足或有治療相關(guān)的毒性作用。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療策略來(lái)管理和治療銀屑病。

銀屑病的發(fā)病機(jī)制以T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)為特征，具有復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，包括巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞以及T細(xì)胞和B細(xì)胞。白細(xì)胞介素 (IL)-23和17型輔助性T細(xì)胞 (Th17) 反應(yīng)被認(rèn)為是該疾病的主要機(jī)制。

最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 對(duì)T細(xì)胞的作用有助于銀屑病的發(fā)病機(jī)制，因此，MSCs可能是一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。MSC通過(guò)改變樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子的分布來(lái)調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性反應(yīng)。此外，它們還能抑制活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，并阻礙自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。在銀屑病條件下，MSC會(huì)抑制Thl7細(xì)胞的活性，降低IL-17和腫瘤壞死因子 (TNF)-α的表達(dá)，并增加IL-10的產(chǎn)生。了解銀屑病的免疫機(jī)制可能有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略。

雖然目前尚無(wú)治愈方法，但最近在干細(xì)胞治療方面取得的突破，特別是從間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 衍生的脂肪組織，一直很有希望。這項(xiàng)單臂研究評(píng)估了AD-MSC輸注治療中度至重度銀屑病的可行性、安全性和有效性。

方法：近年來(lái)，廣東省中醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽的試點(diǎn)研究，涉及7名中度至重度銀屑病患者。患者每月接受脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射（0.5×10⁶個(gè)細(xì)胞/kg），持續(xù)12周。主要結(jié)果是通過(guò)不良事件 (AE) 的發(fā)生率評(píng)估的患者安全性。次要參數(shù)包括銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI)、皮膚科生活質(zhì)量指數(shù) (DLQI)、體表面積 (BSA) 和視覺(jué)模擬量表 (VAS) 瘙癢評(píng)分的變化。

結(jié)果：本研究共納入7例患者，男6例，女1例，平均年齡50.71歲（范圍35~65歲）。四名患者完成了試驗(yàn)，兩名參與者完成了一年的隨訪。在治療期間記??錄了16起AE（包括1起2級(jí)事件和15起1級(jí)事件），在隨訪期間記錄了1起嚴(yán)重不良事件（SAE）。最常見(jiàn)的AE是可能與輸液有關(guān)的短暫發(fā)熱 (5/16)，其次是咽炎 (3/16) 和頭痛 (2/16)。他們兩人都不太可能與輸液有關(guān)。該程序被確定為安全的，并且未觀察到與脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的SAE。兩名患者達(dá)到并保持了PASI-50，表明在一年未接受任何治療后PASI評(píng)分提高了50%。

主要結(jié)果指標(biāo)：所有受試者都能很好地耐受該過(guò)程。治療期間共報(bào)告了16起AE，均為輕度（1級(jí)，94%）或中度（2級(jí)，6%）強(qiáng)度。

次要結(jié)果測(cè)量

PASI評(píng)分從基線到第12周的改善率范圍為-0.36%至46%。圖2顯示了7名參與者的一些結(jié)果測(cè)量值。PASI 分?jǐn)?shù)從基線到第12周逐漸下降（圖2A）。然而，在基線和第12周之間，PASI、BSA、VAS 和DLQI評(píng)分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（參見(jiàn)圖2B-2D）。在試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有參與者達(dá)到PASI-50或PASI-75。

隨訪期間，有2例患者發(fā)現(xiàn)病灶在未接受任何治療的情況下持續(xù)縮小，甚至在治療期后6個(gè)月達(dá)到PASI-50。其中一名患者在一年的隨訪中保持PASI-50（見(jiàn)圖3）。

這四張圖片是其中一名參與者在治療前后的皮膚圖像。從圖像上看，治療后病灶的紅斑、脫屑和浸潤(rùn)均有明顯好轉(zhuǎn)。PASI評(píng)分從基線（治療前9.3）到治療后52周（3.3）逐漸下降。BSA也有所下降（從 11.7% 下降到6.8%）。參與者在第52周達(dá)到 PASI-50。BSA，體表面積；PASI、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)。

討論

這是第一個(gè)報(bào)告脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)中度至重度銀屑病患者結(jié)果的臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)結(jié)果表明，靜脈滴注0.5×10⁶細(xì)胞/公斤體重的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在我們的患者中是安全且耐受性良好的。沒(méi)有報(bào)告脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的SAE。因此，除了短暫發(fā)熱的AE之外，目前的試點(diǎn)試驗(yàn)表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植的給藥對(duì)銀屑病患者是安全的。

該研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能對(duì)銀屑病患者具有持久的療效。其中兩名患者報(bào)告說(shuō)，他們的病變?cè)陔S訪期間繼續(xù)減少。一名患者維持PASI-50近三年。同樣，先前的研究報(bào)告稱，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者可以將PASI-50維持9.7個(gè)月，甚至4-5年。

結(jié)論

這項(xiàng)初步研究表明，靜脈移植脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)中度至重度銀屑病患者是安全且耐受性良好的。未來(lái)需要更大樣本的對(duì)照長(zhǎng)期研究來(lái)證實(shí)這種創(chuàng)新細(xì)胞療法對(duì)治療銀屑病患者的療效。

參考資料：Yao D, Ye S, He Z, Huang Y, Deng J, Wen Z, Chen X, Li H, Han Q, Deng H, Zhao RC, Lu C. Adipose-derived mesenchymal stem cells (AD-MSCs) in the treatment for psoriasis: results of a single-arm pilot trial. Ann Transl Med 2021;9(22):1653. doi: 10.21037/atm-21-5028