再生醫(yī)學(xué)是一門醫(yī)學(xué)技術(shù)專業(yè)，它通過重建或替換來恢復(fù)因損傷或疾病而無法修復(fù)的組織和器官，以重新建立正常功能。再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的當(dāng)前方法是干細(xì)胞研究的發(fā)展。在過去的50年里，干細(xì)胞生物學(xué)取得了進(jìn)步，并專注于尋找新的干細(xì)胞來源。了解干細(xì)胞的特性和治療潛力構(gòu)成了未來評(píng)估再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床效益的前瞻性研究的基礎(chǔ)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)，稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞或醫(yī)學(xué)信號(hào)細(xì)胞，是具有分化成各種細(xì)胞類型潛力的多能基質(zhì)細(xì)胞; 因此是再生醫(yī)學(xué)的有吸引力的候選者。近年來，脂肪組織（AT）、骨髓（BM）、牙髓、外周血、月經(jīng)血、輸卵管、臍帶血、肝臟和肺的MSCs由于獲得的細(xì)胞具有高增殖和分化能力而備受關(guān)注。來自這些來源。

臍帶血 (UCB) 是間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的原始且豐富的來源。UCB衍生的MSC具有廣泛而有效的治療能力，可以治療各種疾病和病癥。盡管這些細(xì)胞具有很高的潛在自我更新和分化能力，但MSCs的安全性、有效性和產(chǎn)量在離體中得到了擴(kuò)展臨床應(yīng)用仍然是一個(gè)問題。然而，免疫調(diào)節(jié)作用已經(jīng)出現(xiàn)在各種疾病模型中，表現(xiàn)出特定的作用機(jī)制，如分化為終末細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)、旁分泌作用、抗炎作用、抗纖維化作用和調(diào)節(jié)非編碼RNA等。

在此，我們回顧了當(dāng)前有關(guān)UCB衍生的MSC應(yīng)用作為潛在治療策略的文獻(xiàn)，并討論了未來應(yīng)用中臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用臨床的主要問題。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制

(1)分化：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生分化細(xì)胞，促進(jìn)組織再生，改善組織功能；

(2)免疫調(diào)節(jié)：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、Tfh細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎表型分化為抗炎表型；并通過分泌白細(xì)胞介素10 (IL-10) 和白細(xì)胞介素4 (IL-4) 來減輕炎癥。總之，對(duì)這些免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)有助于組織修復(fù)；

(3)旁分泌作用：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌可溶性分子如角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等細(xì)胞因子促進(jìn)組織再生；

(4)抗炎作用：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞抑制炎癥因子白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的分泌，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，從而抑制細(xì)胞凋亡；

(5)抗纖維化：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞刺激纖維化相關(guān)細(xì)胞凋亡和HGF等分子的分泌。抗纖維化功能還可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路和促進(jìn)血管重建來介導(dǎo)；

(6)非編碼RNA調(diào)控：臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以影響微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）的表達(dá)，間接調(diào)控其靶基因，達(dá)到治療效果。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床治療中的應(yīng)用

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病及其并發(fā)癥中的應(yīng)用

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝疾病，其特征是胰島素分泌不足、對(duì)胰島素的反應(yīng)受損或兩者兼而有之 _[13]。

臨床上，糖尿病分為兩種類型：1型胰島素依賴型糖尿病 (T1DM) 和2型胰島素非依賴型糖尿病 (T2DM)。由于胰島β細(xì)胞功能受損，T1DM的典型特征是胰島素和C肽水平低，而T2DM與胰島素受體敏感性降低有關(guān)。已經(jīng)表明，在糖尿病動(dòng)物中靜脈注射的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以影響巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)阻斷NLRP3炎癥小體和炎癥因子的激活_[8,14]。這些抗炎作用改善了糖尿病的病程。糖尿病患者靜脈注射臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞后6個(gè)月至1年，代謝指標(biāo)改善，胰島素和C肽水平升高，Treg細(xì)胞數(shù)量增加，而糖化血紅蛋白、空腹血糖、每日胰島素的需求減少 _[15,16]，證實(shí)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病安全有效。

糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病傷口潰瘍和糖尿病視網(wǎng)膜病變，通常是導(dǎo)致殘疾和死亡的主要原因。在糖尿病足的臨床治療中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以涂抹或注射在潰瘍部位，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的形成。這些因素可以通過刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放細(xì)胞角蛋白19和細(xì)胞外基質(zhì)形成來促進(jìn)潰瘍組織的上皮形成 _[17,18,19]。所有接受治療的患者的踝臂壓力指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓和跛行距離均有顯著改善。此外，新形成的血管密度增加，潰瘍部分或完全愈合_[20]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于糖尿病腎病治療時(shí)，通過降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、增加支持細(xì)胞的數(shù)量、上調(diào)其蛋白的表達(dá)、增強(qiáng)抗凋亡蛋白的表達(dá)來發(fā)揮治療作用_[21]。糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)證明，治療后血糖、血尿素氮和24小時(shí)尿白蛋白排泄率顯著降低 _[22]。

在一項(xiàng)臨床研究中，5名年齡在30-60歲的患有慢性糖尿病不愈合傷口的患者接受了臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植并隨訪1個(gè)月。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療后愈合時(shí)間和傷口大小顯著縮短_[23]，但獲得這種療效的機(jī)制尚不清楚。可能與巨噬細(xì)胞極化有關(guān)；IL-10、VEGF 和其他細(xì)胞因子的分泌增加；IL-6分泌減少；或某些基因的上調(diào) _{[24, 25]}。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的動(dòng)物研究中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在體外被誘導(dǎo)分化為神經(jīng)功能細(xì)胞，然后在體內(nèi)移植。隨著時(shí)間的推移，視網(wǎng)膜微血管通透性和血管滲漏減少。此外，Thy-1、IL-1β、IL-6、lncRNA 和心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄物 (MIAT) 的表達(dá)顯著降低 _{[26, 27]}，表明臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞是用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的有希望的候選者。

綜上所述，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病可能具有以下特點(diǎn)：

(1)靶向炎癥組織，分化為功能性胰島樣細(xì)胞，阻斷炎癥小體的活性，發(fā)揮抗炎作用；

(2)靶向潰瘍組織，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍組織上皮化，使?jié)儾糠只蛲耆希?/p>

(3)具有體外分化成功能細(xì)胞并在體內(nèi)移植的潛力，提供滿意的治療效果。因此，我們認(rèn)為HUC-MSCs用于治療時(shí)，首先需要靶向受損或發(fā)炎的組織，隨后分泌免疫調(diào)節(jié)因子促進(jìn)修復(fù)。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病的應(yīng)用

肝炎、肝硬化和肝癌是常見的肝臟疾病，而纖維化是導(dǎo)致多種肝臟慢性疾病發(fā)展的共同途徑。肝星狀細(xì)胞 (HSCs) 的激活是肝纖維化病因?qū)W的一個(gè)關(guān)鍵因素 _[28]，它可以被臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞抑制。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1 (TGF-1) 和Smad3的表達(dá)同時(shí)增加Smad7的表達(dá)來抑制HSCs的增殖 _[29]。

動(dòng)物模型研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)，特別是MMP-13 _[30] 的表達(dá)，加速纖維基質(zhì)的降解并促進(jìn)HSCs的凋亡。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞與活化的HSCs共培養(yǎng)通過減少膠原沉積來抑制其增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡_[29,30]。此外臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過旁分泌機(jī)制阻止HSCs的活化，阻斷IL-10和TGF-α的合成，從而消除臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)HSC增殖和膠原生成的抑制作用 _[31]。

因此，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是HSC增殖和凋亡的重要調(diào)節(jié)劑，這意味著HUC-MSCs的輸注可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化和隨之而來的肝病。此外，HUC-MSC衍生的外泌體 (HUC-MSC-ex) 可以通過抑制與該復(fù)合物相關(guān)的蛋白質(zhì)的活化并降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 的水平來降低NLRP3炎性體的表達(dá)，和促炎細(xì)胞因子，發(fā)揮抗炎作用 _[32]。

同時(shí)，HUC-MSCs-ex還可以減少體內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少體內(nèi)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡，起到抗氧化作用，保護(hù)肝臟免受氧化損傷和缺血再灌注損傷 _[9]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的移植具有明顯的保肝作用，因?yàn)樗@著改善了肝細(xì)胞壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，而不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或腫瘤形成_[33]。因此，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可能為肝纖維化和其他肝臟疾病提供新的治療策略。

筆者認(rèn)為臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞能夠治療肝病基于以下特性：

(1)HUC-MSCs抑制HSCs增殖，促進(jìn)HSCs凋亡，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化及與纖維化相關(guān)的肝??；

(2) HUC-MSCs釋放外泌體，可降低NLRP3炎癥小體的表達(dá)，降低促炎因子水平，從而達(dá)到抗炎作用；

(3) HUC-MSCs可降低ALT和AST水平，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，降低肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，保護(hù)肝臟免受氧化損傷和缺血再灌注損傷。

目前，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在肝病治療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)邁出第一步，但其潛在作用機(jī)制仍有待深入研究。例如，需要確定移植的最佳時(shí)間、給藥方法和有效劑量。解決這些問題并更好地了解HUC-MSCs的生物學(xué)特性，這些細(xì)胞的移植必將在肝病治療中獲得更廣泛的應(yīng)用。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多個(gè)器官的結(jié)締組織自身免疫性炎癥性疾病。SLE主要影響年輕女性。在大多數(shù)患者中，傳統(tǒng)的SLE治療可以控制病情，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，如感染、卵巢功能衰竭、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松等疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能已被廣泛用于治療各種自身免疫性疾病，特別是對(duì)藥物治療無效的重度難治性SLE病例，并取得了一定的有益效果。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡安全有效_[34]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者總生存率超過80%，不同研究的緩解率不同，復(fù)發(fā)率約為20%_[35,36]，BILAG或SLEDAI評(píng)分顯著降低。此外，血清白蛋白、抗體和補(bǔ)體水平，以及外周血白細(xì)胞、血小板數(shù)量和24小時(shí)蛋白尿水平均得到改善_[35,36]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可通過抑制T細(xì)胞增殖、增加Treg細(xì)胞數(shù)量、抑制Tfh細(xì)胞擴(kuò)增、維持1型T輔助細(xì)胞和2型T輔助細(xì)胞之間的平衡（Th1/Th2 )，并降低 TNF-α 和 IL-17 _[37,38] 的水平。此外，某些microRNAs (miRNAs) 與免疫疾病有關(guān)，HUC-MSCs治療SLE 上調(diào)了miR-153-3p和miR-181a的表達(dá) _[39,40]。所有這些影響都應(yīng)該成為未來研究的主題。

上述研究結(jié)果指出了臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的兩種可能機(jī)制：

(1)抑制 T 細(xì)胞和 Tfh 細(xì)胞的增殖，上調(diào)Treg 細(xì)胞，維持 Th1/Th2 平衡，并降低TNF-α 和 IL-17 ；

(2) 調(diào)節(jié)某些 miRNAs 的表達(dá)。多項(xiàng)體外和體內(nèi)研究證明了HUC-MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性，為這些細(xì)胞在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)支持。盡管目前 HUC-MSCs 研究的臨床應(yīng)用開始實(shí)現(xiàn)并顯示出良好的前景。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用

關(guān)節(jié)炎是一種影響關(guān)節(jié)和周圍組織的炎癥性疾病。其病因復(fù)雜，主要與自身免疫反應(yīng)、感染和外傷有關(guān)。傳統(tǒng)治療方法不能有效解決免疫耐受機(jī)制缺失的問題，且副作用明顯。干細(xì)胞的使用成為這種疾病的一種新的治療策略。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可通過分化為成骨細(xì)胞來有效治療關(guān)節(jié)炎 _[41]；抑制T淋巴細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡；減少IL-1、IL-6、IL-7、IL-17和TNF-α的分泌；并抑制炎癥反應(yīng)_[42,43,44]。治療后，Lysholm 評(píng)分、WOMAC評(píng)分、SF-36量表評(píng)分、健康指數(shù) (HAQ) 和關(guān)節(jié)功能指數(shù) (DAS28) _[45,46] 表明，治療后關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量顯著改善。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞還具有軟骨保護(hù)作用，這被認(rèn)為取決于炎癥的減少，從而延遲了軟骨的破壞。同時(shí)，HUC-MSCs抑制MMP-13、X型膠原α1鏈和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖，而骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞促進(jìn)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化_{[47,48] 。}此外，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗纖維化特性，并可能通過分泌 HGF _[6] 影響關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。已有文獻(xiàn)記載，由單次注射臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞組成的治療方案不能提供令人滿意的結(jié)果，在臨床實(shí)踐中，通常建議對(duì)細(xì)胞進(jìn)行3-5輪給藥_[49]。

綜上所述，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過以下機(jī)制治療關(guān)節(jié)炎：

(1)體外誘導(dǎo)分化為軟骨或成骨細(xì)胞修復(fù)軟骨，使膝關(guān)節(jié)軟骨再生；

(2)釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)因子等可溶性分子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；

(3) 抑制未成熟樹突細(xì)胞 (DC) 和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞因子的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎 M1 表型向抗炎 M2 表型分化，并分泌 IL- 10、營(yíng)養(yǎng)因素。HUC-MSCs 的這些特性可減輕炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)。此外，HUC-MSCs可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖_[44]。因此，HUC-MSCs在關(guān)節(jié)炎治療中具有廣泛應(yīng)用的潛力。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷和腦血管疾病中的應(yīng)用

腦損傷和中風(fēng)等腦血管疾病導(dǎo)致死亡和殘疾的發(fā)生率很高。傳統(tǒng)藥物治療效果不理想，損傷后遺癥可能很嚴(yán)重。研究表明，接受臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的患者的運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)功能評(píng)分得到改善 _[50]，表明這種治療方式可以顯著逆轉(zhuǎn)腦功能損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可增加VEGF的釋放，刺激血管生成_[51]，并通過降低炎癥因子水平產(chǎn)生抗炎作用_[52]。此外，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過增加膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) 和BDNF的表達(dá)并減少肥大的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的數(shù)量來減少神經(jīng)元凋亡，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用 _[52,53]。

近年來，鼻內(nèi)給藥HUC-MSCs或HUC-MSC-ex治療腦損傷和腦血管疾病作為一種無創(chuàng)和安全的治療方法也受到了廣泛關(guān)注_[54,55]。HUC-MSC-ex可以抑制炎癥相關(guān)基因和促炎因子的表達(dá)。此外，外泌體的注入增加了髓磷脂的形成并減少了神經(jīng)膠質(zhì)增生。

HUC-MSC-ex 可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低 TNF-α 和 IL-1β 的水平，并增加 IL-10、BDNF 和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的形成_[54,55,56]。這些外泌體產(chǎn)生抗炎作用并增強(qiáng)神經(jīng)功能。輸送臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦損傷的方法包括腰椎穿刺、動(dòng)靜脈輸液、腦內(nèi)直接注射和生物材料植入 _[50,57]。

靜脈注射可能導(dǎo)致大多數(shù)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞滯留在肺部，無法遷移到大腦或其他器官。與靜脈輸注相比，動(dòng)脈輸注在機(jī)體中的分布相對(duì)更廣_[57,58]。HUC-MSCs聯(lián)合其他藥物或輔助治療的療效優(yōu)于單一治療。例如，HUC-MSC移植聯(lián)合微創(chuàng)血腫抽吸治療腦出血，或聯(lián)合尼莫地平治療放射性腦損傷，均顯示療效優(yōu)于單一療法_[59,60]。

HUC-MSCs及其外泌體主要通過下調(diào)炎癥相關(guān)基因和降低促炎因子水平來誘導(dǎo)抗炎作用，同時(shí)促進(jìn)VEGF的釋放和新生血管形成，從而治療腦血管疾病。

此外，HUC-MSCs和HUC-MSC-ex增加了BDNF和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，從而保護(hù)神經(jīng)元并增強(qiáng)其功能。由于HUC-MSCs的生物學(xué)特性和腦血管疾病的獨(dú)特性，不同的移植途徑可以影響歸巢于腦實(shí)質(zhì)的HUC-MSCs的數(shù)量和空間分布，從而影響這些細(xì)胞的治療效果。因此，用于治療腦血管疾病的 HUC-MSCs的遞送途徑已成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病中的應(yīng)用

心臟病是全球死亡的主要原因，每年約有2000萬30-70歲的人死于該疾病。目前，這種疾病往往會(huì)影響年輕人?？捎玫闹委煼椒òㄐ呐K移植、手術(shù)干預(yù)和藥物治療。手術(shù)治療通常與并發(fā)癥有關(guān)，一般不推薦，除非病情嚴(yán)重。即使患者存活下來，病情有所好轉(zhuǎn)，也需要長(zhǎng)期的維持治療。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞為心臟病提供了一種相對(duì)安全有效的替代療法。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明可以治療和緩解各種心血管疾病，包括心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血和心肌炎。這些細(xì)胞促進(jìn)心臟組織再生和血管生成，抑制炎癥 _[61]，并顯著降低梗塞面積和死亡率。

此外，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的移植改善了紐約心臟協(xié)會(huì)的功能分級(jí)以及明尼蘇達(dá)心力衰竭問卷和6分鐘步行測(cè)試的結(jié)果，顯著提高了患者的生活質(zhì)量 _[62,63]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)心臟的作用機(jī)制尚不完全清楚，但以往的研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)和降低pro的表達(dá)來發(fā)揮抗凋亡功能。 移植的細(xì)胞增強(qiáng)了心肌的局部收縮功能，減少了壞死的梗塞面積，提高了射血分?jǐn)?shù)。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)血管形成也是損傷后心臟修復(fù)的重要環(huán)節(jié)_[63,64]。

重要的是，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌HGF發(fā)揮抗炎作用_[62]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素、TNF-α、集落刺激因子和趨化細(xì)胞因子可以抑制心肌炎癥，降低心肌纖維化程度。HUC-MSCs可通過ERK1/2通路影響心肌成纖維細(xì)胞MMP/TIMP系統(tǒng)的表達(dá)，抑制與心肌細(xì)胞肥大相關(guān)的TGF-β的產(chǎn)生，有助于預(yù)防心肌纖維化_[68]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞還可以上調(diào)超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽 (GSH) 的水平，降低梗塞心肌中丙二醛 (MDA) 的濃度，并減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 重塑 _[64]。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)miRNA、 lncRNA、circRNA的表達(dá)間接發(fā)揮治療心臟病的作用_[10,11,12]。

總之，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過以下機(jī)制在心臟相關(guān)疾病中發(fā)揮治療作用：

(1)分化為心肌細(xì)胞以改善心臟功能；

(2)分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)血管生成和血液供應(yīng);

(3)改善通過抑制心肌細(xì)胞凋亡來改善心臟功能;

(4)通過旁分泌作用抗炎和抗纖維化活性;

(5)調(diào)節(jié)參與心臟修復(fù)的 miRNA、lncRNA 和 circRNA 的表達(dá)水平。HUC-MSCs在心臟疾病治療中具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

與HUC-MSCs在心臟治療中的應(yīng)用相關(guān)的幾個(gè)問題仍有待研究，例如移植細(xì)胞的時(shí)機(jī)、數(shù)量和給藥方式；細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢；以及細(xì)胞移植的安全性和長(zhǎng)期結(jié)果。因此，有必要深入研究臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療心血管疾病的具體機(jī)制，以使未來能夠使用這些細(xì)胞治療心臟相關(guān)疾病并恢復(fù)心臟功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的應(yīng)用

脊髓損傷（SCI）是由外傷、炎癥等因素引起的脊髓橫斷面損傷。SCI 會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷部位以下的運(yùn)動(dòng)、感覺和其他神經(jīng)功能受損或喪失。一旦發(fā)生 SCI，特別是外傷的情況下，應(yīng)盡快搶救患者，以保持血容量，防止神經(jīng)源性休克。復(fù)蘇后，應(yīng)給予患者藥物治療，修復(fù)受損神經(jīng)纖維，保持脊髓穩(wěn)定，防止進(jìn)一步神經(jīng)損傷。然而，藥物的作用非常有限，皮質(zhì)類固醇的副作用很大。在此背景下，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞以其強(qiáng)大的增殖、分化和自我更新潛力引起了科學(xué)家的興趣。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞代表了一種新的脊髓損傷治療策略，有效且副作用少。因此，用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療有望成為 SCI 的替代療法。

臨床研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷患者可以恢復(fù)腸道和膀胱功能，并顯著提高感覺、運(yùn)動(dòng)和自我保健能力，美國(guó)脊柱損傷協(xié)會(huì)評(píng)分和日常生活活動(dòng)評(píng)分較高 [_69,70]。多項(xiàng)研究表明，及時(shí)移植臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)有效地治療SCI。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞單獨(dú)或與人類神經(jīng)干細(xì)胞 (HNSCs)、GDNF和缺氧條件組合的重復(fù)劑量可增強(qiáng)細(xì)胞治療的結(jié)果 _[71,72,73]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞改善SCI作用的機(jī)制包括抑制SCI后激活的絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路，以及減少脊髓神經(jīng)元的凋亡 _[74]。HUC-MSCs還可以減少炎性細(xì)胞因子 IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，從而減少損傷部位的炎癥反應(yīng)_[75,76]，促進(jìn)神經(jīng)元再生，減少膠質(zhì)瘢痕的形成_[73]。然而，詳細(xì)的機(jī)制和療效需要在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中建立。

總之，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過兩種機(jī)制治療脊髓損傷：

（1）減少脊髓神經(jīng)元的凋亡；

（2）抑制炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，從而抑制損傷部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元再生，減少膠質(zhì)瘢痕的形成。

盡管使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷取得了快速進(jìn)展，但其臨床應(yīng)用仍面臨許多問題。未來的研究應(yīng)集中在各種臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、神經(jīng)修復(fù)機(jī)制的識(shí)別、對(duì)信號(hào)分子和傳導(dǎo)通路的更好理解以及對(duì)不同治療方案的綜合評(píng)估上。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

目前，使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療呼吸系統(tǒng)的實(shí)例并不多。典型疾病包括急性肺損傷、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病。對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著提高了功能評(píng)分并增加了患者存活率 _[77]。肺內(nèi)輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可通過旁分泌KGF減少肺部炎癥并改善肺功能。導(dǎo)致肺部炎癥減輕的其他機(jī)制包括白細(xì)胞介素 33 (IL-33) 和拮抗劑白介素1 (IL-1) 的過表達(dá)、抑制蛋白質(zhì)外滲、抑制嗜中性粒細(xì)胞增殖，分泌炎癥因子TNF-α、IL-6和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2 (MIP-2) _{[78,79,80,81]}。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)哮喘的有益作用主要是通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抗炎活性來實(shí)現(xiàn)的。肺內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)Th1、Th2和Tregs 細(xì)胞之間的比例減少哮喘氣道炎癥，并通過抑制Th17信號(hào)通路減弱氣道高反應(yīng)性 _[82]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性阻塞性肺炎中的作用主要依賴于以下機(jī)制：

(1)減少氣道炎癥；抑制炎癥因子如 IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-8 的分泌；抑制炎癥引起的氧化應(yīng)激；和抗凋亡信號(hào)；

(2)促進(jìn)KGF、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、HGF、EGF等生長(zhǎng)因子的分泌；激活組織修復(fù)；和增強(qiáng)肺灌注；

(3) 肺血管重塑和肺功能改善；

(4) 通過表達(dá) miR-410、miR-451 和 miR-145 來調(diào)節(jié)肺功能 _[83,84,85]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療肺部疾病的研究已超過10年。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過抗炎和抗纖維化活性、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌機(jī)制來保護(hù)肺組織。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞還通過調(diào)節(jié)microRNAs的表達(dá)間接治療肺部疾病?？傊@些細(xì)胞提供了重要的治療作用，在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中有著廣泛的應(yīng)用。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療病毒感染中的應(yīng)用

最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療冠狀病毒病19 (COVID-19) _[86]。目前，更多國(guó)家正在開展更多調(diào)查，以研究其功效和潛在機(jī)制。臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞還能有效恢復(fù)感染H5N1病毒的患者肺泡清除率和蛋白質(zhì)通透性受損 _[87]。

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞改善了免疫無應(yīng)答者 (INR) 的免疫重建，并可能代表一種新的免疫治療工具，用于逆轉(zhuǎn)HIV-1感染的INR的免疫缺陷_[88]。一般來說，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療病毒性疾病通過調(diào)節(jié)患者的免疫功能來改善臨床癥狀。重要的是，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全可行的人類二倍體細(xì)胞 (HDC) 來源，可用于生產(chǎn)抗病毒疫苗_[89]。

利用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的抗病毒治療已經(jīng)顯示出一定的治療效果，但是臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞的這種應(yīng)用才剛剛開始研究。對(duì)所涉及的機(jī)制或其組合、不良反應(yīng)、用法和劑量以及治療方法的了解很少。臨床治療應(yīng)極其謹(jǐn)慎，急需開展更多的基礎(chǔ)研究。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在其他疾病中的應(yīng)用

臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)作用降低了移植物抗宿主病 (GVHD) 的發(fā)生率并緩解了其臨床癥狀。具體來說，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞增加了受GVHD影響的患者的B淋巴細(xì)胞、Treg 細(xì)胞和Th1/Th2比率，并減少了NK細(xì)胞的數(shù)量 _[90]。

在自閉癥患者中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著增加了腦脊液中HGF、BDNF 和神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (NGF) 的水平 _[91]。

在股骨頭壞死患者中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞顯著降低了股骨頭壞死體積，增加了氧釋放指數(shù)。動(dòng)脈內(nèi)給藥后，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到骨的壞死區(qū)域并分化為成骨細(xì)胞，提供治療效果 _[92]。

對(duì)于因卵巢早衰導(dǎo)致的長(zhǎng)期不孕癥患者，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過增加雌二醇濃度、改善卵泡發(fā)育和增加竇卵泡數(shù)量來保持卵巢功能 _[93]。

在受炎癥性腸炎影響的患者中，使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著減少皮質(zhì)類固醇的劑量，這可能與調(diào)節(jié) IL-6、IL-7 和 IL-10 的表達(dá)有關(guān)_[94]。

在阿爾茨海默病中，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞改善了認(rèn)知功能障礙并清除了β淀粉樣蛋白的沉積，刺激了腦小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低了促炎細(xì)胞因子的水平，增加了抗炎細(xì)胞因子，并抑制了神經(jīng)炎癥。

總之，這些變化對(duì)阿爾茨海默病的預(yù)后產(chǎn)生了重要影響 _[95]。在多發(fā)性硬化癥患者中，靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞安全有效，隨訪1年后腦部和頸脊髓MRI掃描未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病變_[96]。因此，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞在幾種疾病中提供了令人滿意的治療效果，但這些效果的理論基礎(chǔ)仍有待建立。

目前臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的主要問題

產(chǎn)量低

盡管臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞具有許多優(yōu)點(diǎn)，但由于分離效率低，它們的效用仍然存在爭(zhēng)議。許多小組報(bào)告說，UCB在各種培養(yǎng)方案中具有65%-90%的最大分離效率，包括細(xì)胞接種前從單核細(xì)胞中去除淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、遞送時(shí)間、體積、向培養(yǎng)基中添加細(xì)胞因子補(bǔ)充劑或血小板裂解物，密度梯度純化，或缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞。這也有助于提高臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療資源的效用。應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究以驗(yàn)證這些方法是否可用于臨床。

當(dāng)前的良好生產(chǎn)規(guī)范以促進(jìn)發(fā)展

對(duì)于使用臍帶衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行高級(jí)治療開發(fā)，標(biāo)準(zhǔn)操作程序以及可靠地應(yīng)用于良好生產(chǎn)規(guī)范程序是必要的。由于傳統(tǒng)靜態(tài)單層培養(yǎng)的制造過程和質(zhì)量控制成本高，目前建立和開發(fā)的MSC療法在商業(yè)化和市場(chǎng)擴(kuò)展方面存在局限性。因此，基于傳統(tǒng)培養(yǎng)的基礎(chǔ)技術(shù)，通過提高細(xì)胞功效來降低成本對(duì)于開發(fā)下一代干細(xì)胞療法至關(guān)重要。因此，需要對(duì)優(yōu)化和創(chuàng)新的制造工藝進(jìn)行評(píng)估（圖1)。

結(jié)論

干細(xì)胞療法是一種杰出的再生醫(yī)學(xué)方法。干細(xì)胞具有自我更新、分化能力和免疫調(diào)節(jié)等顯著優(yōu)勢(shì)，適用于治療多種病癥和疾病。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是原始而豐富的間充質(zhì)干細(xì)胞來源。UCB衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞具有通過分泌因子和細(xì)胞因子發(fā)揮深遠(yuǎn)免疫調(diào)節(jié)作用的潛力。然而，UCB衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和產(chǎn)量仍然是一個(gè)問題。

下一代干細(xì)胞療法是必要的，指的是在基礎(chǔ)技術(shù)的基礎(chǔ)上大規(guī)模生產(chǎn)高效干細(xì)胞，以改善全細(xì)胞加工。這將解決因保質(zhì)期短和生產(chǎn)成本高而導(dǎo)致的產(chǎn)品擴(kuò)展受限的問題。

按照先進(jìn)的工藝，需要一個(gè)制造系統(tǒng)來生產(chǎn)數(shù)量，以降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量，并通過自動(dòng)化生產(chǎn)過程提供一致的質(zhì)量?？傮w而言，先進(jìn)的制造系統(tǒng)將改善并引發(fā)干細(xì)胞療法的商業(yè)化和全球化。

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