卵巢早衰（POF）又稱原發(fā)性卵巢功能不全（POI），是指女性青春期后40歲以前卵巢功能喪失，以血清促性腺激素高、雌激素低為特征，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、生育能力。POI的主要臨床原因目前包括染色體和遺傳缺陷、自身免疫性疾病、感染因素和醫(yī)學因素。

POI的診斷標準是“至少4個月過少/閉經(jīng)，并且FSH水平升高>25IU/l兩次>4周。

目前，POI的主要臨床治療是激素替代療法，可以緩解低雌激素相關(guān)癥狀，降低長期心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的風險。然而，激素替代療法不會逆轉(zhuǎn)卵巢功能，并且已被證明會增加患乳腺癌、靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風險。其他措施，如在適當年齡輔助生殖技術(shù)輔助卵母細胞和胚胎冷凍保存，但不是最佳的，對POI患者卵巢功能的恢復尚無有效的治療方法，因此研究和開發(fā)安全有效的POI治療方法可以修復受損的卵巢組織結(jié)構(gòu)，同時改善卵巢儲備功能和生育能力，這對于改善卵巢早衰患者的生活質(zhì)量和生育結(jié)果至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種多能干細胞，具有顯著的增殖、修復潛力和分化成多種細胞系的能力，廣泛存在于各種組織中。MSCs易于分離、培養(yǎng)和擴增，易于被外源基因?qū)牒捅磉_。它們在體外長期培養(yǎng)過程中始終保持多向分化的潛力，具有穩(wěn)定的遺傳背景。目前正在進行數(shù)百項針對各種疾病的MSCs的臨床試驗，證明了間充質(zhì)干細胞的巨大益處和潛力。

間充質(zhì)干細胞的生物學特性

間充質(zhì)干細胞是臨床實踐中應用最廣泛的干細胞，具有獨特的自我更新和多分化潛力。MSCs的治療潛力歸因于其獨特的生物學特性，包括分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌細胞因子。圖1顯示了MSCs的多種來源及其多向分化和自我復制的潛力。

該圖顯示了MSCs的多種來源及其自我復制和多向分化的潛力。MSC=間充質(zhì)干細胞。

間充質(zhì)干細胞治療卵巢功能不全的應用

一些基礎(chǔ)和臨床研究中，使用間充質(zhì)干細胞進行細胞治療有助于緩解卵巢功能障礙。不同來源的間充質(zhì)干細胞具有一定的生物學特性和功能差異，其治療卵巢早衰的作用機制和療效各不相同，但間充質(zhì)干細胞的多向分化潛能和穩(wěn)定的遺傳背景等諸多共性使其成為治療卵巢早衰的理想候選者。

卵巢早衰的臨床治療。為了進一步增強間充質(zhì)干細胞對卵巢早衰的治療效果，許多基于不同來源間充質(zhì)干細胞的卵巢早衰治療方法已經(jīng)被探索和測試。表格1總結(jié)了不同來源的間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰中的應用。

表格1POI治療中不同來源間充質(zhì)干細胞的研究。

間充質(zhì)干細胞治療卵巢功能不全的機制

間充質(zhì)干細胞已被廣泛研究作為一種潛在恢復POI患者的卵巢功能的細胞療法。移植間充質(zhì)干細胞是一種很有前景的治療方法，可通過間充質(zhì)干細胞向卵巢的遷移和歸巢、旁分泌機制、分化、增殖、抗凋亡作用、自噬、氧化應激調(diào)節(jié)、抗纖維化作用和免疫調(diào)節(jié)。間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的潛在機制如圖2所示。

間充質(zhì)干細胞治療的潛在治療機制包括遷移和歸巢功能、增殖、抗炎、抗凋亡、旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化以及自噬和氧化應激的調(diào)節(jié)。

HGF=肝細胞生長因子，IGF-1=胰島素樣生長因子1，MSC=間充質(zhì)干細胞，NGF=神經(jīng)生長因子，TNF-α=腫瘤壞死因子-α，TrKA=酪氨酸受體激酶A，POI=原發(fā)性卵巢不足，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子。

間充質(zhì)干細胞向靶組織的遷移和歸巢功能：間充質(zhì)干細胞的歸巢功能可以被認為是間充質(zhì)干細胞在組織血管中停滯后通過內(nèi)皮進行的運輸。

間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用：最近的動物實驗研究探索了間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用在炎癥和退行性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。先前的研究表明，間充質(zhì)干細胞會釋放EVs等可溶性旁分泌因子來產(chǎn)生這些旁分泌效應。如上所述，MSC-EVs在修復受損卵巢方面發(fā)揮著積極作用，間充質(zhì)干細胞分泌的可溶性旁分泌因子也具有顯著的治療潛力。

間充質(zhì)干細胞的增殖和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細胞的移植為再生醫(yī)學應用提供了新的策略，因為間充質(zhì)干細胞具有良好的增殖和抗凋亡潛力。

臨床研究表明，間充質(zhì)干細胞移植可通過增強POI小鼠的增殖作用，保護卵母細胞和GCs的增殖，降低卵巢凋亡水平來調(diào)節(jié)卵巢功能。這意味著間充質(zhì)干細胞移植可以為POI患者的臨床治療提供潛在和積極的治療策略。因此，研究如何在再生醫(yī)學應用中改進和提供更有效的MSCs相關(guān)治療至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用：在間充質(zhì)干細胞相關(guān)治療中，由于其免疫調(diào)節(jié)潛力，將間充質(zhì)干細胞移植到靶組織中已成為一種有前途的治療方法。以前的研究表明，間充質(zhì)干細胞主要通過細胞間接觸因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。

越來越多的證據(jù)表明，由于間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用，間充質(zhì)干細胞的移植可以為POI患者提供前瞻性的基于細胞的治療。

MSCs的自噬和抗氧化應激作用：在哺乳動物中，自噬在溶酶體降解過程中起著關(guān)鍵作用，它通過消除受損的細胞器和碎片來實現(xiàn)細胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)和維持內(nèi)部細胞和組織環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。自噬影響MSCs的特性，并可能影響其再生和治療潛力，以前的研究已經(jīng)確定自噬和氧化應激的調(diào)節(jié)作用是間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的重要機制。

間充質(zhì)干細胞的抗炎和抗纖維化作用：POI可能與卵巢纖維化、血管損傷和炎癥反應有關(guān)，之前的研究表明，間充質(zhì)干細胞可能通過抗炎和抗纖維化機制修復受損的卵巢功能。

間充質(zhì)干細胞的分化和組織修復：大量實驗研究表明，間充質(zhì)干細胞可定位于受損卵巢間質(zhì)，分化為卵泡狀GCs，促進卵泡生成和激素分泌，對受損卵巢的增殖、存活和組織修復發(fā)揮積極作用。

間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

間充質(zhì)干細胞在治療POI動物模型中的顯著和積極作用以及一些臨床前研究，越來越多的臨床試驗開始評估間充質(zhì)干細胞治療卵巢功能不全患者的療效和安全性。

截止2022年11月04日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療卵巢早衰的臨床研究項目有20項。

Yan等人的臨床分析發(fā)現(xiàn)按照良好生產(chǎn)規(guī)范標準分離培養(yǎng)UC-MSCs并在陰道超聲引導下移植到診斷為POI的61例患者的卵巢中后，所有患者均未觀察到嚴重的并發(fā)癥或副作用，令人驚訝的是，臍帶間充質(zhì)干細胞移植后閉經(jīng)時間短（<1年）的POI患者中成功受孕并產(chǎn)下健康嬰兒，表明移植到患者體內(nèi)的間充質(zhì)干細胞通過促進卵泡發(fā)育和產(chǎn)卵修復受損的卵巢功能，從而成功地提高了卵巢早衰患者的生育能力。近年來，關(guān)于間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學和組織修復中的應用，人們研究了許多新的治療方法。

2020年伊利諾伊大學芝加哥分校婦產(chǎn)科介紹了兩例卵巢早衰的高加索女性，她們在將自體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞注射到卵巢后7個月恢復了卵巢雌激素的產(chǎn)生和月經(jīng)。該試驗性臨床研究已在 ClinicalTrials.gov注冊（標識符NCT02696889）。

方法：在本報告中，我們提供了迄今為止已完成研究程序的前兩個案例的數(shù)據(jù)。骨髓間充質(zhì)干細胞取自卵巢早衰患者髂嵴骨髓，術(shù)中骨髓間充質(zhì)干細胞濃縮富集有核細胞，經(jīng)靜脈注射入患者右側(cè)卵巢。

結(jié)果：自體骨髓干細胞移植到卵巢中導致接受治療的卵巢早衰患者的一些改善。在經(jīng)陰道超聲測量中，與持續(xù)到研究結(jié)束（1年）的對側(cè)對照卵巢相比，治療卵巢的體積增加了約50%。與術(shù)前水平相比，血清雌激素水平增加了約150%。兩名患者中的每一個都有一次月經(jīng)，而且他們都報告了他們更年期癥狀的顯著改善，這種改善也持續(xù)到研究結(jié)束（1年）。骨髓間充質(zhì)干細胞移植手術(shù)的耐受性非常好，沒有報告任何不良事件。

結(jié)論：我們的研究表明，卵巢內(nèi)自體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞移植后，兩名患者的卵巢早衰相關(guān)臨床表現(xiàn)有希望得到改善。這些早期觀察結(jié)果要求對卵巢內(nèi)骨髓來源的間充質(zhì)干細胞注射液進行額外評估和進一步開發(fā)，以治療卵巢早衰患者。

如何提高干細胞治療卵巢早衰的方案的安全性和有效性

優(yōu)化間充質(zhì)干細胞的移植方案可提高其在臨床實踐中的安全性和有效性，因此探索適合間充質(zhì)干細胞臨床應用的方法是有效治療卵巢早衰的基礎(chǔ)。

針對間充質(zhì)干細胞的不同來源、培養(yǎng)和保存方法、預處理、給藥方式和給藥部位可能影響其移植后的性質(zhì)、功能和安全性以及療效的問題，已經(jīng)進行了多項研究。

大量研究表明，間充質(zhì)干細胞在損傷組織中的存活率和治療潛力可以通過基因改造、缺氧預處理、熱休克預處理以及間充質(zhì)干細胞與生物材料的結(jié)合來提高。

目前，間充質(zhì)干細胞的給藥方式有局部注射、靜脈注射和動脈注射，其中局部注射最為常見，但局部注射會導致間充質(zhì)干細胞分散不均勻、病灶水腫部位，并且需要多次注射。以往的研究表明，靜脈注射間充質(zhì)干細胞侵入性較小，由于間充質(zhì)干細胞與靶組織有一定距離，因此靜脈移植的間充質(zhì)干細胞可以穿過毛細血管屏障直接到達靶組織，到達靶點的間充質(zhì)干細胞數(shù)量及其療效可能會受到影響。因此，動脈注射可能是一種有前途的藥物輸送方式，然而，動脈注射有可能對微血管系統(tǒng)造成損害，產(chǎn)生炎癥反應和血栓形成，從而導致器官衰竭。

間充質(zhì)干細胞優(yōu)化方案將在規(guī)范制備、確保應用安全后逐步應用于POI的臨床治療。隨著臨床實踐的進一步全面和規(guī)?；?，優(yōu)化后的間充質(zhì)干細胞移植方案在規(guī)范制備、確保應用安全后，將逐步應用于卵巢功能不全等再生醫(yī)學的臨床治療。

結(jié)論

卵巢早衰（POI）是一種復雜而嚴重的內(nèi)分泌疾病，嚴重影響女性的生活質(zhì)量和生育能力。

近年來，多項實驗研究和臨床試驗初步證明間充質(zhì)干細胞對卵巢早衰患者修復卵巢功能、恢復生殖功能具有良好的治療作用，為POI女性帶來了希望。

卵巢早衰是當今醫(yī)學的一大難題，目前我國已啟動5項干細胞臨床研究項目，醫(yī)學工作者正在全面而深入地評價干細胞治療恢復卵巢功能的安全性和有效性。干細胞治療卵巢早衰或可成為患者的新選擇，為卵巢早衰引起的絕經(jīng)、不孕不育等女性患者帶來福音，幫助女性留住年輕芳華。

參考資料：

Shi L, Zhang Z, Deng M, Zheng F, Liu W, Ye S. Biological mechanisms and applied prospects of mesenchymal stem cells in premature ovarian failure. Medicine (Baltimore). 2022 Aug 12;101(32):e30013. doi: 10.1097/MD.0000000000030013. PMID: 35960112; PMCID: PMC9371578.

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