對(duì)于醫(yī)學(xué)和科學(xué)界來說，自閉癥譜系障礙（ASD）是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，因?yàn)樗鼈兙哂卸嘁蛩匦再|(zhì)以及對(duì)其臨床異質(zhì)性的許多不同解釋。ASD患者表現(xiàn)出高度多樣化的疾病組，在癥狀、智力水平、嚴(yán)重程度和功能障礙方面差異很大。自閉癥譜系障礙始于胚胎的第一個(gè)階段，細(xì)胞增殖和分化受到破壞，這導(dǎo)致一系列連續(xù)事件，如神經(jīng)遷移、層狀結(jié)構(gòu)紊亂、神經(jīng)元成熟改變、神經(jīng)突生長(zhǎng)、突觸發(fā)生問題和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能降低。

自閉癥譜系障礙（ASD）特征在于兩個(gè)核心癥狀：第一個(gè)是社交溝通障礙，第二個(gè)是受限、重復(fù)的行為、興趣或活動(dòng)類型。然而，自閉癥最大的問題是由相關(guān)癥狀引發(fā)的，例如易怒、焦慮、攻擊性、強(qiáng)迫癥、情緒不穩(wěn)定、胃腸道問題、抑郁和睡眠障礙。

根據(jù)核心癥狀和相關(guān)癥狀，通過觀察和心理測(cè)試診斷自閉癥；因此，臨床診斷是基于核心行為的有無。精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)通常被用作自閉癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

干細(xì)胞治療自閉癥臨床案例研究，多數(shù)患兒癥狀改善明顯

自閉癥譜系障礙（ASD）的治療是可變的和多模式的。它由常規(guī)療法組成，例如社交技能訓(xùn)練、早期強(qiáng)化行為療法、應(yīng)用行為分析、言語療法、職業(yè)療法，以及精神藥物、經(jīng)顱磁刺激、和替代療法，其中包括高壓氧治療、音樂療法、認(rèn)知和社會(huì)行為療法。催產(chǎn)素激素療法在改善中樞性ASD癥狀方面有一定的改善效果。但是效果不佳，需要更多的研究來證實(shí)這些益處。

開發(fā)新療法可能被證明是持續(xù)改善ASD癥狀的最終干預(yù)措施。在可用的新療法中，有基因療法和干細(xì)胞療法，它們?cè)谥委烝SD方面具有巨大潛力。從活體患者分離的細(xì)胞為理解自閉癥提供了新的見解，從而逆轉(zhuǎn)或改善了疾病的癥狀。在這里，我們討論了使用干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，以及它的局限性、影響和未來前景。

干細(xì)胞治療自閉癥的機(jī)制原理

干細(xì)胞的至少兩個(gè)關(guān)鍵作用機(jī)制可能對(duì)自閉癥治療有用：旁分泌效應(yīng)（分泌組工具：干細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，負(fù)責(zé)修復(fù)/恢復(fù)受損組織）和免疫調(diào)節(jié)特性。

另一個(gè)提出的干細(xì)胞能夠解決ASD介導(dǎo)的免疫和炎癥異常的機(jī)制是細(xì)胞間接觸激活機(jī)制，通過這種機(jī)制，干細(xì)胞能夠?qū)⒋傺准?xì)胞轉(zhuǎn)換為抗炎細(xì)胞。

表格1總結(jié)了干細(xì)胞自身能力可以對(duì)比的ASD的有害過程。下一節(jié)將解釋特定干細(xì)胞類型對(duì)自閉癥的潛在用途。

注意：歸巢和移動(dòng)能力對(duì)于所有干細(xì)胞類型都是通用的。

移植治療自閉癥的干細(xì)胞類型都有哪些

已經(jīng)描述了幾種類型的干細(xì)胞。以下部分顯示了可能用于治療ASD的每種類型。

• 胎兒干細(xì)胞?(FSC)：
• 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)：
• 脂肪干細(xì)胞：
• 臍帶和羊水來源的干細(xì)胞：
• 神經(jīng)干細(xì)胞：
• 造血干細(xì)胞 (HSC)：

干細(xì)胞治療自閉癥：臨床試驗(yàn)

干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床試驗(yàn)對(duì)于驗(yàn)證細(xì)胞治療的安全性（首先）和有效性至關(guān)重要。

目前，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)來證明干細(xì)胞治療自閉癥的安全性和有效性。表2）。

臨床試驗(yàn)一：2018年，Sharma等人對(duì)一名男性自閉癥成年人（25歲）進(jìn)行了這種細(xì)胞治療。90個(gè)自體BMMNCs被鞘內(nèi)移植。未見重大不良事件。在干細(xì)胞治療6個(gè)月后，據(jù)報(bào)道，在細(xì)胞治療前后，通過ISAA、CARS和功能獨(dú)立測(cè)量評(píng)分測(cè)量，注意力、坐姿耐受性、注意力、睡眠、眼神接觸、社交互動(dòng)和記憶力都有所改善。治療6個(gè)月后，18F-FDGPET掃描顯示腦低代謝有所改善。

臨床試驗(yàn)二：2013年，Lv等人進(jìn)行了I/II期試驗(yàn)，以研究CBMNCs和UCMSCs聯(lián)合移植治療自閉癥兒童的安全性和有效性。招募了37名自閉癥兒童（只有一名女性），并隨機(jī)分為對(duì)照組（平均年齡5.6歲）和實(shí)驗(yàn)組。該組進(jìn)一步分為接受兩種類型細(xì)胞的CBMNC組（平均年齡7.4歲）和聯(lián)合組（平均年齡6.2歲）。

細(xì)胞移植方案需要在CBMNC和聯(lián)合組中以5-7天的間隔進(jìn)行四次細(xì)胞給藥。每次治療分別靜脈內(nèi) (20mL) 和/或鞘內(nèi) (2mL) 移植48個(gè)CBMNCs和UCMSCs。

在移植時(shí)和整個(gè)隨訪期間均未記錄到不良反應(yīng)。作為輕微影響，只有五名兒童出現(xiàn)短暫的低燒。

干細(xì)胞治療后，CARS、CGI和ABC報(bào)告在刻板行為和嗜睡/社交退縮方面有顯著改善（視覺、情緒和智力反應(yīng)、身體使用、對(duì)變化的適應(yīng)、恐懼或緊張、非語言交流、多動(dòng)和不當(dāng)言語方面的改善）?。在24周隨訪結(jié)束時(shí)，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組而非CBMNC組的改善最好。CBMNCs和UCMSCs可能協(xié)同發(fā)揮其積極作用。

試用注冊(cè)ClinicalTrials.gov：NCT01343511 ，標(biāo)題“干細(xì)胞治療自閉癥患者的安全性和有效性”。

臨床試驗(yàn)三：2014年，在另一項(xiàng)開放標(biāo)簽試點(diǎn)研究中，共有45名自閉癥兒童（39名男性，6名女性，平均年齡6.9歲）被納入評(píng)估胎兒干細(xì)胞治療自閉癥的安全性。在第1天進(jìn)行靜脈內(nèi)移植。第二天，將胎兒細(xì)胞注射到皮下腹部脂肪組織中。

在所研究的1年隨訪期間，接受胎兒發(fā)必須治療的自閉癥兒童沒有因細(xì)胞療法或類固醇和抗組胺藥聯(lián)合預(yù)處理而出現(xiàn)不良事件或副作用。觀察到的早期細(xì)胞移植后效果是改善眼神接觸、食欲和社交。

自閉癥治療評(píng)估清單和6個(gè)月和12個(gè)月隨訪時(shí)的ABC評(píng)分顯示社交能力、認(rèn)知能力和行為有所改善，尤其是在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。要注意，細(xì)胞治療前和細(xì)胞治療后的免疫學(xué)結(jié)果表明，由于CD3+T淋巴細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞顯著增加，以及細(xì)胞治療后CD19+B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（治療前值異常），細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力得到改善。胎兒干細(xì)胞治療自閉癥是安全且耐受性良好的。

臨床試驗(yàn)四：2017年，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心自閉癥和大腦發(fā)育中心開展了一項(xiàng)I期開放標(biāo)簽試驗(yàn)，以評(píng)估單次靜脈輸注自體臍帶血的安全性和可行性，以及對(duì)幾種ASD評(píng)估工具變化的敏感性，以確定未來試驗(yàn)的合適終點(diǎn)。入組了25名兒童，中位年齡4.6歲（范圍2.26-5.97），確診為ASD并擁有合格的自體臍帶血庫。在臍帶血輸注前（基線）和6個(gè)月和12個(gè)月后，對(duì)兒童進(jìn)行了一系列行為和功能測(cè)試。

對(duì)12個(gè)月期間不良事件的評(píng)估表明，該治療是安全且耐受性良好的。在社交溝通技巧和自閉癥癥狀的家長(zhǎng)報(bào)告測(cè)量、臨床醫(yī)生對(duì)整體自閉癥癥狀嚴(yán)重程度和改善程度的評(píng)分、表達(dá)詞匯的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量以及兒童對(duì)社會(huì)刺激注意力的客觀眼動(dòng)追蹤測(cè)量中觀察到兒童行為的顯著改善，表明這些措施可能是未來研究中有用的終點(diǎn)。

在輸注后的前6個(gè)月觀察到行為改善，并且在基線非語言智商較高的兒童中表現(xiàn)得更好。這些數(shù)據(jù)將作為未來研究的基礎(chǔ)，以確定臍帶血干細(xì)胞治療自閉癥兒童的療效。

臨床試驗(yàn)五：2020年，美國北卡羅來納州達(dá)勒姆杜克大學(xué)馬庫斯細(xì)胞治療中心在一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期研究中，12名4至9歲的ASD兒童接受靜脈?(IV)?輸注人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞?(hCT-MSCs)?治療，這是一種第三方MSC產(chǎn)品，產(chǎn)自無關(guān)的供體臍帶組織。

兒童接受一劑、兩劑或三劑2×10⁶每2個(gè)月的細(xì)胞數(shù)。在基線和6個(gè)月時(shí)親自進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，并在最后一次輸注后12個(gè)月進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估。

結(jié)果：在這項(xiàng)I期研究中，靜脈輸注人臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞在自閉癥幼兒中是安全可行的。半數(shù)兒童的自閉癥癥狀有所改善，40%的兒童在輸注后出現(xiàn)臨床無癥狀但可檢測(cè)到的抗人類白細(xì)胞抗原抗體。

結(jié)論：在這項(xiàng)I期研究中，靜脈輸注源自捐贈(zèng)的人臍帶組織 (hCT-MSCs) 的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對(duì)患有自閉癥譜系障礙的幼兒是安全可行的。一半接受治療的兒童表現(xiàn)出自閉癥癥狀的改善，在隨后的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，正在研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善自閉癥核心癥狀的能力。

目前限制干細(xì)胞治療自閉癥的主要因素

細(xì)胞來源和劑量

正如在總結(jié)的研究中看到的那樣表2，細(xì)胞來源非常不同，不同組織的顯著特性也不同。增殖和擴(kuò)張潛力也受供體年齡的影響。有效細(xì)胞劑量需要進(jìn)一步確定。細(xì)胞移植物的最佳干細(xì)胞類型仍然不確定。

自體移植還是異體移植？

自體移植或同種異體移植之間的選擇仍然是一個(gè)關(guān)鍵因素。自體輸注需要對(duì)自身生物材料進(jìn)行預(yù)防性儲(chǔ)存，并存在相關(guān)問題（即低溫儲(chǔ)存的成本）。同種異體移植克服了后一個(gè)問題。然而，捐贈(zèng)者的可用性和隨后的傳染病檢測(cè)是需要考慮的關(guān)鍵點(diǎn)。

細(xì)胞給藥途徑

鞘內(nèi)途徑似乎是侵入性的。然而，使用這種給藥方式的作者報(bào)告說，它可以安全且有效地將細(xì)胞輸送到大腦，因?yàn)橐浦驳募?xì)胞可以通過腦脊液到達(dá)關(guān)鍵的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，從而增強(qiáng)細(xì)胞歸巢到受損中心的能力。

干細(xì)胞移植技術(shù)已經(jīng)在治療自閉癥這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中獲得了初步成功，證實(shí)干細(xì)胞可以在一定程度上改善和修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能。希望通過干細(xì)胞療法加上康復(fù)訓(xùn)練和堅(jiān)持不懈的家庭配合教育，為患者和家屬帶來了曙光，減輕了社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)，提高了患者生活質(zhì)量，為“星星的孩子”點(diǎn)亮世界！

參考資料：Siniscalco D, Kannan S, Semprún-Hernández N, Eshraghi AA, Brigida AL, Antonucci N. Stem cell therapy in autism: recent insights. Stem Cells Cloning. 2018 Oct 23;11:55-67. doi: 10.2147/SCCAA.S155410. PMID: 30425534; PMCID: PMC6204871.

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