介紹：間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是非造血來源的細(xì)胞，具有分化成多種間充質(zhì)譜系的能力，即軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。MSCs存在于許多組織中，包括間充質(zhì)組織（骨、脂肪組織、結(jié)締組織）、臍帶和包括肝臟、脾臟和肺在內(nèi)的多個(gè)器官。

體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物研究表明，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 具有改變免疫反應(yīng)和增強(qiáng)組織修復(fù)的能力。MSCs的這些特性為研究其治療包括COPD在內(nèi)的多種疾病的潛力提供了依據(jù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞：一種治療慢性阻塞性肺疾病的新療法？

臨床前數(shù)據(jù)表明MSCs可有效治療多種呼吸系統(tǒng)疾病，包括肺動(dòng)脈高壓、哮喘、閉塞性細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)。迄今為止，在有限數(shù)量的IPF、ARDS或BPD患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，MSCs給藥（靜脈內(nèi)或氣管內(nèi)）是安全的，但尚未證明MSC給藥的臨床益處。因?yàn)槁宰枞苑尾。–OPD）的特征是炎癥、氣道重塑和肺結(jié)構(gòu)破壞，可以誘導(dǎo)抗炎再生環(huán)境的細(xì)胞群的臨床潛力似乎是顯而易見的。事實(shí)上，在臨床前研究的支持下，基于在免疫疾病方面有希望的結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在COPD患者中進(jìn)行了研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的作用機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞在體外肺損傷模型中的作用

抗炎作用：MSCs的抗炎作用已在體外進(jìn)行了廣泛的研究。這些包括 MSCs 對先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的影響，以及蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間平衡的調(diào)節(jié)。

MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用包括抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和T細(xì)胞以及使單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞偏向抗炎和耐受性表型。這些作用是通過直接的細(xì)胞間接觸（例如，通過MSC和T細(xì)胞相互作用的程序性死亡）、通過吲哚胺2,3-雙加氧酶表達(dá)和COX2介導(dǎo)的前列腺素E2改變氨基酸和脂質(zhì)代謝來發(fā)揮的(PGE2) 產(chǎn)生和分泌因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和肝細(xì)胞生長因子 (HGF)。

抗菌作用：除了抗炎作用外，MSCs還具有抗菌作用。這些包括 MSCs對細(xì)菌生長的直接抑制作用和通過分泌激活其他（炎癥）細(xì)胞的免疫介質(zhì)的間接作用。

肺上皮和內(nèi)皮修復(fù)：肺上皮和內(nèi)皮損傷的體外模型表明，MSCs可以預(yù)防損傷并恢復(fù)受損的單層細(xì)胞。

總之，體外研究表明，MSCs發(fā)揮一系列與COPD相關(guān)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，包括改善蛋白酶/蛋白酶抑制劑平衡、與巨噬細(xì)胞的相互作用和抗菌作用。此外，MSCs通過增加增殖和遷移以及減少細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)體外肺上皮和內(nèi)皮細(xì)胞模型中的傷口愈合。MSC-CM發(fā)揮與MSCs相似的作用的觀察結(jié)果支持了MSCs的旁分泌作用，但仍有許多活性因素需要闡明。此外，未來的研究應(yīng)側(cè)重于MSCs的預(yù)處理，以增強(qiáng)其再生和遷移潛力。

干細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病的臨床試驗(yàn)

使用MSC治療COPD或肺氣腫的興趣已轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)。COPD的第一項(xiàng)細(xì)胞治療研究是一項(xiàng)在四名受試者中使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療收集的自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞 (BMMC) 的非對照研究。

Weiss等人在中度至重度COPD (GOLD II-III) 患者中進(jìn)行了第一項(xiàng)使用MSCs的試驗(yàn)：四次靜脈輸注同種異體骨髓來源的MSCs(BM-MSCs) 治療的安全性和有效性在一項(xiàng)雙盲研究中，對62名患者的一組非HLA匹配的供體（Prochymal）與安慰劑進(jìn)行了比較。輸液（100×10⁶細(xì)胞/輸液）在所有患者中均具有良好的耐受性，并且沒有報(bào)告與細(xì)胞療法相關(guān)的臨床相關(guān)不良事件。間充質(zhì)干細(xì)胞治療對臨床參數(shù)沒有影響，包括肺功能和生活質(zhì)量。在第一次輸注后長達(dá)1個(gè)月，C反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平顯著下降。

下一項(xiàng)研究MSC在重度至極重度COPD (GOLDIII-VI) 患者中的安全性的臨床試驗(yàn)由我們自己的小組進(jìn)行。該研究方案是圍繞有資格接受雙側(cè)肺減容手術(shù)的患者設(shè)計(jì)的。自體MSCs（1-2×106個(gè)細(xì)胞/kg體重）在兩次手術(shù)干預(yù)之間靜脈內(nèi)給藥兩次，因此可以比較MSC給藥前后獲得的肺組織。七名患者完成了研究方案，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件。

最后，一項(xiàng)旨在評估MSC對重度至極重度COPD (GOLD III-IV) 置入支氣管內(nèi)瓣膜 (EBV) 引起的局部炎癥影響的臨床試驗(yàn)證明了異基因 BM-MSCs (100×10) 支氣管內(nèi)滴注的安全性6個(gè)細(xì)胞）在EBV放置之前，與鹽水處理的對照（每組5名患者）相比。在MSC治療組中，血清CRP濃度顯著改善長達(dá)90天的隨訪。然而，鑒于研究設(shè)計(jì)，這項(xiàng)研究不能被視為一項(xiàng)專注于間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的研究。

結(jié)論

臨床前研究表明，使用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療是一種潛在的 慢性阻塞性肺?。–OPD）治療新策略。體外和體內(nèi)研究都證明了MSCs的再生潛力，這反映在它們在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)氣道上皮和內(nèi)皮修復(fù)以及恢復(fù)肺氣腫肺組織結(jié)構(gòu)的能力上。這些作用與靶細(xì)胞增殖和遷移的增加以及細(xì)胞凋亡的減少有關(guān)。

此外，MSC在臨床前COPD模型中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥反應(yīng)并影響蛋白酶/蛋白酶抑制劑平衡，有利于組織穩(wěn)態(tài)。目前，缺乏有效的干預(yù)措施來恢復(fù)COPD的肺功能將成為這些和其他治療這種高度流行疾病的創(chuàng)新方法的重要驅(qū)動(dòng)力。

未來發(fā)展方向

2019年，我國《人自體支氣管基底層細(xì)胞移植治療慢性阻塞性肺病的實(shí)驗(yàn)性醫(yī)學(xué)研究》干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目獲得備案。

2021年6月，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)公布消息，REGEND001細(xì)胞自體回輸制劑，獲得藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》（批件號：CXSL2100091），用于開展針對肺彌散功能障礙的慢性阻塞性肺?。–OPD）的臨床試驗(yàn)。

目前眾多臨床研究表明，干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺?。–OPD）安全有效，能夠使重癥、危重癥患者呼吸困難很快得到緩解或者停止加重。干細(xì)胞技術(shù)不僅在治療肺部疾病方面展現(xiàn)了巨大的潛力，同時(shí)它也正在成為治療各種疑難性/難治性疾病的新方式。

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