導(dǎo)語(yǔ)：近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)了糖尿病的新型治療方法：干細(xì)胞治療。尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞以其獨(dú)特的生物學(xué)特性，在糖尿病治療中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)重建胰島功能、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)β細(xì)胞再生以及改善胰島素抵抗等多種機(jī)制，為糖尿病患者帶來(lái)了新的希望和治療手段。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病療效和安全性如何？

簡(jiǎn)介：糖尿病（Diabetes Mellitus，簡(jiǎn)稱DM）是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，其主要特征是高血糖水平。糖尿病的病因復(fù)雜，涉及胰島素分泌不足、胰島素抵抗以及胰島細(xì)胞功能障礙等多種因素。

我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)12.8%，我國(guó)有超1.4億人患糖尿病。糖尿病是一種代謝性疾病，專家提示，包括兒童、青年人在內(nèi)的任何年齡都可能得糖尿病。傳統(tǒng)藥物治療糖尿病會(huì)帶來(lái)一系列的副作用，例如胃腸道不適、食欲不振、肝臟發(fā)炎、低血糖、過(guò)敏性皮膚反應(yīng)、肌肉酸痛等等。

本文通過(guò)一項(xiàng) I/II 期臨床研究來(lái)說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療1型糖尿病上的療效和安全性。

《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞移植：一項(xiàng) I/II 期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)》

2022年6月20日，伊朗魯瓦揚(yáng)干細(xì)胞生物學(xué)和技術(shù)研究所在國(guó)際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞移植：一項(xiàng) I/II 期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)》的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

目的：本研究評(píng)估了靜脈注射自體骨髓衍生間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)新診斷的1型糖尿病患者的安全性和有效性。

方法：在獲得知情同意后，符合研究標(biāo)準(zhǔn)的 21 名患者入組，并隨機(jī)分配接受間充質(zhì)干細(xì)胞或安慰劑。實(shí)驗(yàn)組的每個(gè)患者接受兩劑間充質(zhì)干細(xì)胞，并在移植后接受至少一年的隨訪。

有效性評(píng)估：

低血糖

• 安慰劑組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的 I 級(jí)和 II 級(jí)低血糖發(fā)作次數(shù)以及總低血糖事件次數(shù)明顯較低。（圖 1a）

• 與晚期移植間充質(zhì)干細(xì)胞相比，早期移植間充質(zhì)干細(xì)胞顯著減少了 II 級(jí)低血糖事件的數(shù)量。（圖 1b）

圖1

低血糖發(fā)生率（每位患者每年的事件數(shù)）a 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植與安慰劑，b早期移植與晚期移植

I 級(jí)：< 正常下限 (LLN) – 55 mg/dL；

II 級(jí)：< 55–40 mg/dL；

III 級(jí)：< 40–30 mg/dL；

IV 級(jí)：< 30 mg/dL，危及生命的后果，癲癇發(fā)作；

V 級(jí)：死亡。誤差線代表標(biāo)準(zhǔn)差。

代謝指數(shù)

• 間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組之間的 FBS 和 2hpp 沒(méi)有顯著差異。（圖2 a、b）

• 間充質(zhì)干細(xì)胞移植后 12 個(gè)月顯著降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個(gè)月時(shí) HbA1c 的平均變化相當(dāng)大（圖?2c）

• 兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著的變化，有利于間充質(zhì)干細(xì)胞移植（圖?2d）

• 然而，盡管 6 個(gè)月的隨訪顯示 EI 有所減少，但在 12 個(gè)月的隨訪中略有增加（圖2e）

• 接受間充質(zhì)干細(xì)胞的患者在 12 個(gè)月的隨訪中 LI 下降（圖2f）

• 未報(bào)告 EI 和 LI 的數(shù)量有顯著變化（圖2e、f）

圖2

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）組與安慰劑組代謝指標(biāo)比較。左側(cè)Y軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側(cè)Y軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線相比的平均值差異。

a：空腹血糖（FBS）

b：餐后兩小時(shí)（2hpp）

c：糖化血紅蛋白（HbA1c）

d：C肽

e：外源性胰島素（EI）

f：不穩(wěn)定性指數(shù)（LI）

誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)偏差和散點(diǎn)圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。整個(gè)圖片的圖表圖例顯示在（a）部分。

免疫學(xué)指標(biāo)

• 作為免疫調(diào)節(jié)劑，間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著增加了抗炎細(xì)胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個(gè)月之后仍然持續(xù)（圖3a、b）

• TNF-?α水平在六個(gè)月后顯著降低，并在 12 個(gè)月后顯著下降（圖3c）

• IL6 和 TGF- β1的變化不顯著（圖3d、e）

圖3

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 組與安慰劑組之間的細(xì)胞因子水平比較。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側(cè) Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線相比的平均差異。

a白細(xì)胞介素 4 (IL-4)，

b白細(xì)胞介素 10 (IL-10)，

c腫瘤壞死因子-α (TNF- α )，

d白細(xì)胞介素 6 (IL-6)，

e轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 1 (TGF- β 1)，

f移植前和移植后 48 小時(shí)的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (T reg) 群體和叉頭框 P3 (FOXP3) 表達(dá)。Tx：移植。

誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點(diǎn)圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。除非另有說(shuō)明，否則整個(gè)圖片的圖表圖例顯示在部分a中。

生活質(zhì)量（QOL）

DQOL 問(wèn)題分為三個(gè)子部分：滿意度、影響和擔(dān)憂。SF-36 問(wèn)題分為八個(gè)子部分：身體機(jī)能 (PF)、角色 — 身體 (RP)、身體疼痛 (BP)、一般健康 (GH)、活力 (VT)、社會(huì)功能 (SF)、角色 — 情緒 (RE) 和心理健康 (MH)。SF-36 的兩個(gè)主要部分由這八個(gè)子部分組成。

圖4

圖4a：身體健康包括 PF、RP、BP、GH 和 VT 子部分

圖4b：心理健康包括 GH、VT、SF、RE 和 MH 子部分。

生活質(zhì)量 (QOL) a根據(jù)糖尿病特定生活質(zhì)量 (DQOL) 和 36 項(xiàng)簡(jiǎn)明調(diào)查表 (SF-36) 問(wèn)卷，比較間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 組和安慰劑組患者的 QOL。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側(cè) Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線相比的平均差異。沒(méi)有報(bào)告顯著變化。誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點(diǎn)圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

b根據(jù)DQOL 和 SF-36 問(wèn)卷，比較早期 (Early Tx) 和晚期 (Late Tx) 移植 MSCs 的患者 QOL。左側(cè) Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側(cè) Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線相比的平均差異。誤差線表示條形圖的標(biāo)準(zhǔn)差和散點(diǎn)圖的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。

六個(gè)月后，間充質(zhì)干細(xì)胞組患者報(bào)告與 DQOL 相關(guān)的擔(dān)憂顯著減少。間充質(zhì)干細(xì)胞組報(bào)告稱，?6 個(gè)月隨訪中RP 顯著改善， ?12 個(gè)月隨訪中GH 顯著改善。

安全性評(píng)估：

兩組均未觀察到重大移植相關(guān)不良事件。可能與間充質(zhì)干細(xì)胞移植無(wú)關(guān)的一個(gè)不良事件是兩名患者（每組一名）觀察到的輕微注射部位反應(yīng)。P-1 在第一次注射期間觀察到 3 級(jí)蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

間充質(zhì)干細(xì)胞組的 P-2 出現(xiàn)淋巴細(xì)胞輕度增加，P-4 出現(xiàn)輕度高鉀血癥，這兩項(xiàng)情況均發(fā)生在移植后 12 個(gè)月，似乎與治療程序無(wú)關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組報(bào)告的其他不良事件可以忽略不計(jì)或僅在安慰劑組報(bào)告，主要是在沒(méi)有任何醫(yī)療干預(yù)的情況下。

結(jié)論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在隨訪期間，對(duì) 1 型糖尿病患者移植間充質(zhì)干細(xì)胞是安全且可耐受的，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善患者的一些代謝指標(biāo)并調(diào)節(jié)其免疫反應(yīng)。

我們得出結(jié)論，對(duì)于血糖波動(dòng)較大且經(jīng)歷過(guò)多次低血糖發(fā)作的新診斷不穩(wěn)定型 1 型糖尿病患者，自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種安全的治療選擇。

參考資料：Izadi, M.、Sadr Hashemi Nejad, A.、Moazenchi, M.等人。間充質(zhì)干細(xì)胞移植在新診斷的 1 型糖尿病患者中的應(yīng)用：一項(xiàng) I/II 期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022)。https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

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