近日，以韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)院為主導(dǎo)的機構(gòu)在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇《干細胞治療急性心肌梗死的中遠期療效和安全性：系統(tǒng)評價與薈萃分析》的文獻綜述。

這項全面的系統(tǒng)評價和薈萃分析研究了干細胞治療急性心肌梗死 (AMI) 患者的中長期療效和安全性。該綜述強調(diào)了干細胞療法作為急性心肌梗塞患者一種有前景的治療方法的潛力，可持續(xù)改善LVEF，并有可能降低MACE風(fēng)險。

背景：盡管過去十年預(yù)后方面取得了重大進展，但急性心肌梗死 (AMI) 仍然是全球發(fā)病率和死亡率的重要因素。

AMI繼續(xù)成為心力衰竭 (HF) 的主要驅(qū)動因素，對患者的生活質(zhì)量和醫(yī)療成本產(chǎn)生重大影響。因此，考慮到AMI對患者生存的影響以及與HF進展相關(guān)的經(jīng)濟負擔(dān)，強調(diào)AMI患者的心臟功能保護至關(guān)重要。

現(xiàn)有的常規(guī)治療方法可以有效且暫時地控制疾病，因此需要創(chuàng)新方法來預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟功能障礙。

干細胞再生心肌組織，明顯減少梗死面積

許多臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實，間充質(zhì)干細胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎、抗纖維化、促進血管形成、抗心肌細胞凋亡、促進心肌再生等特性。

間充質(zhì)干細胞來源豐富，增殖能力強，低免疫原性，在臨床上具有很大的應(yīng)用前景。能夠改善急性心梗的病癥，減輕病人痛苦，抑制疾病進程。間充質(zhì)干細胞治療急性心梗未來可期。

在心肌完全損傷之前進行干細胞治療可能是當(dāng)前治療方法的有效替代方法。然而，過早注射干細胞會增加手術(shù)風(fēng)險。因此，人們提出了一個問題：從直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 到細胞輸注所需的最佳時間，以確保治療安全有效。

傳統(tǒng)上，用于評估干細胞輸注效果的主要結(jié)果包括左心室射血分數(shù) (LVEF)、左心室舒張末期容積和梗塞面積。然而，這些指標往往涉及評估者的主觀解釋，例如超聲心動圖的情況，這在大多數(shù)研究中無法消除。

因此，主要心臟不良事件 (MACE) 作為患者結(jié)果受到越來越多的關(guān)注，重點是可觀察事件。MACE是一種復(fù)合終點事件，包括心血管死亡、再梗塞和中風(fēng)。作為一個關(guān)鍵的復(fù)合終點，MACE經(jīng)常用于評估急性冠脈綜合征患者治療策略的安全性和有效性。MACE是AMI患者發(fā)病率和死亡率的重要因素。

干細胞治療心肌梗死：79項試驗，7103患者佐證，干細胞具有降低再梗塞和中風(fēng)風(fēng)險的潛力

我們希望通過本系統(tǒng)綜述評估干細胞治療對AMI患者的中長期效果，并確定合適的細胞數(shù)量和最佳移植時間，以在確保安全性的同時最大限度地提高治療效果。

方法：該研究涵蓋了79項隨機對照試驗，涉及7103名患者，是該領(lǐng)域最新、最廣泛的分析。該研究特別關(guān)注干細胞治療對左心室射血分數(shù) (LVEF)、主要不良心臟事件 (MACE) 和梗塞面積的影響。

結(jié)果

搜索和選擇干細胞研究：我們確定了14,912項可能相關(guān)的研究，并對其進行了資格審查，最終選出了121項相關(guān)的干細胞治療研究進行全文審查。在121項研究中，有42項被排除，因為它們沒有描述AMI（n=9），不是RCT（n=19），是重復(fù)報告（n=3），是無關(guān)干預(yù)措施（n=10），或結(jié)果不足（n?=1）。最后，本綜述共納入79項RCT，涉及7,103名患者和69項RCT被納入Meta分析（圖1）。

圖1：文獻選擇流程圖。DB、數(shù)據(jù)庫、RCT、隨機對照試驗

研究特征：所選研究發(fā)表于2004年至2022年之間。

• 研究規(guī)模為15至375名患者，隨訪時間為1至60個月。
• 在79項研究中，49項在歐洲進行，9項在中國進行，7項在美國進行，5項在韓國進行，3項在伊朗進行，2項在印度進行，2項在巴西進行，2項在泛歐洲進行，1項在俄羅斯進行。
• 在7103名患者中，4014名接受了干細胞治療，3120名屬于對照組。在79項研究中，75項使用自體干細胞，4項使用異體干細胞。

大多數(shù)細胞注射（n=75）是在直接PCI后28天內(nèi)使用停流技術(shù)通過冠狀動脈內(nèi)輸注進行的。

左心室射血分數(shù)：圖2顯示了基于固定效應(yīng)模型的LVEF、MACE和梗死面積差異的分析?。與對照組相比，AMI患者接受干細胞治療后，6個月（增加2.91%）、1年（增加2.22%）、2年（增加2.61%）和3年（增加2.50%）的LVEF均有所改善（圖2A-D）。一項報告了5年隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組和對照組之間的LVEF沒有顯著差異（圖2E）。

A–E6個月、12個月、24個月、36個月和60個月隨訪中LVEF的森林圖。

F–H6個月、12個月和24個月隨訪中培養(yǎng)細胞治療組和非培養(yǎng)細胞治療組之間的LVEF亞組比較。

I–K6個月、 12個月和24個月隨訪中根據(jù)細胞培養(yǎng)時間長度對LVEF進行亞組分析。

L–N6個月、12個月和24個月隨訪中接受單核細胞 (MNC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療的患者的LVEF亞組比較

在基于細胞培養(yǎng)的亞組分析中，有無細胞培養(yǎng)的研究都表明，在觀察6個月和12個月時，干預(yù)組的改善幅度大于對照組（圖2F、G）。經(jīng)過24個月的觀察，進行細胞培養(yǎng)的研究顯示，干預(yù)組與對照組相比有顯著改善（增加5.11%），而未進行細胞培養(yǎng)的研究則沒有顯著差異（減少1.28%）（圖2H）。

主要心臟不良事件：在6個月的觀察點，干預(yù)組和對照組之間的MACE發(fā)生率無顯著差異（圖3A）。在12個月的觀察點（圖3B）和18至36個月之間（圖3C），干預(yù)組的 MACE 風(fēng)險趨勢低于對照組。然而，在60個月的觀察點（圖3D），干預(yù)組和對照組之間的 MACE 發(fā)生率沒有顯著差異。

根據(jù)細胞類型進行的MACE風(fēng)險分析顯示，無論是MNC還是MSC（圖3E）治療，干預(yù)組和對照組在6個月時均沒有顯著差異。在12個月和18至36個月之間，接受MNC的干預(yù)組的MACE風(fēng)險明顯低于對照組（12個月）（18和36個月；圖3F）；而接受MSCs治療的組的MACE 風(fēng)險與對照組相比沒有顯著差異（12個月）（18和36個月；圖3G）。

總結(jié)：無不良心臟事件。

梗塞面積：AMI患者接受干細胞治療后的梗塞面積在6個月（圖4A）、1年（圖4B）、2年（圖4C）和3-4年觀察點（圖4D）時干預(yù)組和對照組之間沒有顯著差異。

討論：這項系統(tǒng)評價納入了79項研究心肌梗死患者干細胞療法的RCT。我們的工作是最新、最全面的系統(tǒng)評價。此外，這是唯一一項根據(jù)細胞培養(yǎng)時間進行分析并討論輸注細胞計數(shù)的充分性和干細胞注射的適當(dāng)時機的研究。

這項研究的主要發(fā)現(xiàn)是與對照組相比，接受干細胞治療的患者的LVEF在6個月和12個月以及24個月和36個月時有所增強。此外，與對照組相比，接受干細胞移植的干預(yù)組的MACE風(fēng)險較低。此外，在采用細胞培養(yǎng)的研究中觀察到LVEF顯著增強，尤其是當(dāng)培養(yǎng)時間超過1周且注射的細胞數(shù)量至少為10^8時。

干細胞治療可帶來中長期LVEF改善

我們發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，干預(yù)組在6、12、24和36個月時LVEF均顯示出適度改善。此外，這些改善在接受MSC注射的患者中更為明顯。先前的系統(tǒng)評價僅報告了干細胞療法的短期（大約6和12個月）效果。評估18個月至3年患者的研究有限，導(dǎo)致關(guān)于細胞移植是否改善心臟功能的數(shù)據(jù)不一致。

目前的系統(tǒng)評價表明，干細胞療法對AMI患者LVEF的影響可能持續(xù)長達3年。然而，5年時的效果仍不明確，因為只有有限數(shù)量的研究報告了干細胞注射后長達5年的隨訪結(jié)果。

干細胞療法在降低主要不良心臟事件（MACE）風(fēng)險方面的潛在作用

我們的系統(tǒng)回顧顯示，在干細胞移植后12個月和18-36個月，干預(yù)組的MACE發(fā)生率低于對照組?。

近年來，人們非常重視將MACE作為心臟病患者的客觀臨床結(jié)果進行報告。然而，報告MACE作為AMI患者干細胞移植療效或安全性指標的系統(tǒng)回顧卻非常稀少。很少有研究報告干細胞治療后MACE發(fā)生率降低。這可能歸因于與接受標準療法且療效良好的對照組相比，干預(yù)組的MACE發(fā)生率較低。

因此，需要整合其他研究結(jié)果進行全面分析，以確定細胞治療的真正療效。

按細胞類型分析時，接受MNC的干預(yù)組在12和18-36個月時與對照組相比，MACE發(fā)生率顯著降低。

本系統(tǒng)評價分析的大多數(shù)研究均采用冠狀動脈內(nèi)注射干細胞。就并發(fā)癥而言，冠狀動脈內(nèi)注射干細胞通常被認為比直接將細胞注射到心?。ń?jīng)心內(nèi)膜或經(jīng)心外膜細胞注射）更安全。

細胞培養(yǎng)在增加細胞數(shù)量和適當(dāng)注射干細胞方面的作用

本研究對進行和未進行細胞培養(yǎng)的研究進行了亞組分析，結(jié)果顯示進行細胞培養(yǎng)的患者在中期（12～24個月）LVEF顯著改善。此外，對細胞培養(yǎng)期少于1周和超過1周的各種研究的分析也發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)期超過1周的研究中，中期（12～24個月）LVEF顯著改善。

本系統(tǒng)評價的結(jié)果提示，提高注射細胞的純度對心臟功能的維持或恢復(fù)有積極的影響。因此，我們推測通過培養(yǎng)獲得均質(zhì)的細胞群可能會提高治療效果。

確保足夠數(shù)量的選定細胞對于確保心臟功能的充分恢復(fù)非常重要。因此，最近針對心肌梗死治療的細胞療法研究也集中于使用選定的細胞產(chǎn)品，例如MSCs和CD34+細胞，而不是BM-MNC。雖然有效地進行細胞處理和分離很重要，但增加細胞數(shù)量也可能是必要的。因此，在自體干細胞移植的背景下，已經(jīng)努力通過體外培養(yǎng)和增殖來增加選定的干細胞數(shù)量。

從我們的研究結(jié)果來看，細胞注射量至少為10^8是可取的，而超過10^10的細胞劑量不太可能帶來額外的好處。此外，在進行細胞培養(yǎng)和增殖時，確保培養(yǎng)期超過1周可能有利于提高細胞純度。

干細胞注射的適當(dāng)時機可達到最佳效果

除了細胞劑量外，人們還研究了干細胞移植的最佳時機，以達到改善AMI后心臟功能的最佳效果。

我們的研究證實，確保注射足夠數(shù)量的細胞將有助于左心室功能的恢復(fù)，并保證足夠的培養(yǎng)期（超過1周）。同樣，一些研究表明，確保足夠培養(yǎng)期的最佳移植時間為PCI后7至14天。這種策略是有利的，因為它為受損的心肌和冠狀動脈的恢復(fù)提供了時間。

然而，與我們的斷言相反，先前的系統(tǒng)評價表明，改善心肌功能的最佳時機是AMI后3至7天內(nèi)。一項關(guān)于AMI后MSC移植研究的系統(tǒng)評價報告稱，如果在AMI后第一周內(nèi)進行，移植可更有效地提高LVEF，從而改善左心室收縮末期尺寸，并降低血運重建的發(fā)生率。

在我們的研究中，我們解決了之前報道的干細胞移植最佳時機的關(guān)鍵方面，即AMI后1周內(nèi)。需要進一步研究以探索AMI后患者干細胞移植的最佳時機。此外，研究減輕早期或延遲移植相關(guān)風(fēng)險的潛在策略（例如盡量減少冠狀動脈循環(huán)的不良事件）將有利于提高干細胞治療的療效和安全性。

結(jié)論

我們的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，干細胞療法顯著改善了移植后6、12、24和 36個月的LVEF，表明其具有長期增強心臟功能的潛力。干預(yù)組中觀察到MACE發(fā)生率降低的趨勢，表明干細胞療法具有降低心血管死亡、再梗塞和中風(fēng)風(fēng)險的潛力。顯著的LVEF改善與超過1周的長期細胞培養(yǎng)時間有關(guān)，尤其是與大量注射細胞（至少108個細胞）相結(jié)合時。未觀察到梗塞面積的顯著減少。

未來的研究應(yīng)探索最佳時間和劑量，同時解決程序變化問題，以提高干細胞治療對AMI患者的療效和安全性。

參考資料：Lee, H., Cho, HJ., Han, Y. et al. Mid- to long-term efficacy and safety of stem cell therapy for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther 15, 290 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03891-1

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