近年來干細胞研究的快速發(fā)展為其在醫(yī)學上的應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。在過去的幾年里，針對廣泛的適應(yīng)癥啟動了數(shù)百項臨床試驗。神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和損傷仍然是再生醫(yī)學的一個挑戰(zhàn)。

神經(jīng)干細胞（NSC）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)的最佳細胞，因為它們可以分化為成熟細胞，最重要的是，分化為功能性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。然而，它們的應(yīng)用受到多種因素的限制，例如難以獲取原材料、細胞數(shù)量有限、體外培養(yǎng)存在問題、時間長且昂貴以及倫理考慮。

另一方面，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)庫，大多數(shù)涉及細胞療法的注冊臨床試驗都是使用從胎衣或成人體組織中獲得的間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞/信號細胞（MSC）進行的。間充質(zhì)干細胞是多能細胞，在體外適當條件下也能分化為神經(jīng)元樣和膠質(zhì)細胞樣細胞；然而，它們的主要治療作用更多地與分泌和支持特性相關(guān)。間充質(zhì)干細胞作為細胞生態(tài)位的天然組成部分，通過免疫調(diào)節(jié)以及營養(yǎng)因子的分泌影響環(huán)境。

強強聯(lián)合！神經(jīng)干細胞與間充質(zhì)干細胞相互作用成為神經(jīng)再生的方法

近期，國際期刊雜志《細胞》發(fā)表了一篇神經(jīng)干細胞 (NSC) 和間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的相互作用作為大腦研究和神經(jīng)再生的一種有前途的方法的綜述，在這篇綜述中，我們討論了與雙邊MSC-NSC相互作用、環(huán)境條件下MSC向神經(jīng)細胞（嵴衍生細胞亞群）分化、生物支架或通過重建與NSC共培養(yǎng)相關(guān)的各種治療策略和激活機制。

間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞合作的潛在能力

間充質(zhì)干細胞可以遷移到大腦受損部位，產(chǎn)生神經(jīng)保護和血管保護作用。此外，它們可以促進受損大腦皮層的細胞再生，而它們的分泌組對腦外傷后的神經(jīng)元具有有利的影響。

然而，關(guān)于MSC是否可以與NSC或其生態(tài)位相互作用以提高NSC分化為成熟和功能性神經(jīng)元的再生能力的研究仍在進行中。間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞單獨在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的再生潛力較低，但它們獨特的功能可以建立協(xié)同關(guān)系，這對于增強治療效果至關(guān)重要。神經(jīng)干細胞移植可以提供新的神經(jīng)祖細胞，而MSC可以通過佐劑效應(yīng)和細胞間接觸來免疫微環(huán)境并支持新生成的神經(jīng)母細胞的存活和分化（圖1）。

什么是神經(jīng)干細胞

神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一種關(guān)鍵的細胞類型，具有以下特性和來源：

• 特性：
  • 神經(jīng)干細胞具有自我更新能力，能夠不斷分裂產(chǎn)生新的細胞。
  • 它們具有分化為多種神經(jīng)細胞類型的潛能，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。
  • 這些細胞在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展、修復(fù)和再生中起著關(guān)鍵作用。
• 來源：
  • 神經(jīng)干細胞主要存在于胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)管中，以及成年動物的特定區(qū)域，如大腦的海馬組織、球和脊髓的室管膜下區(qū)等。
  • 它們也可以通過胚胎干細胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）等分化而來。
• 應(yīng)用：
  • 神經(jīng)干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出巨大的潛力，例如帕金森病、阿爾茨海默病、腦卒中和多發(fā)性硬化癥等。
  • 通過移植神經(jīng)干細胞，可以分化為多巴胺能神經(jīng)元或修復(fù)受損的神經(jīng)元，從而改善患者的神經(jīng)功能和認知功能。

神經(jīng)干細胞的研究和應(yīng)用是神經(jīng)科學和醫(yī)學領(lǐng)域的前沿話題，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的可能性。

此外，成人大腦中的神經(jīng)干細胞以兩種狀態(tài)存在：它們可以是活躍的或靜止的，這分別與兩個重要的生態(tài)位控制過程：神經(jīng)發(fā)生和靜止有關(guān)。

靜止神經(jīng)干細胞的活化被描述為神經(jīng)發(fā)生的第一階段。神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細胞生成受到大量協(xié)同和拮抗因子的嚴格控制，如細胞因子、形態(tài)發(fā)生因子或生態(tài)位微環(huán)境中的神經(jīng)遞質(zhì)（圖3）。

神經(jīng)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病當前面臨的挑戰(zhàn)

近年來，越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)干細胞在細胞治療中的應(yīng)用具有巨大的重要性。

目前，在ClinicalTrials.gov上注冊的臨床研究多達74項。人們對應(yīng)用這些干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病越來越感興趣，包括缺血性中風、帕金森病和阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 或脊髓損傷 (SCI)。由于內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的恢復(fù)能力無效，因此對多種來源的NSC進行了測試，包括胎兒和成人CNS衍生的NSC、來自多能干細胞的神經(jīng)祖細胞以及非神經(jīng)干細胞：表格1）。

到目前為止，尚未選擇理想的可用來源。每個來源都有其優(yōu)點和缺點，下表總結(jié)了這些優(yōu)點和缺點。

什么是間充質(zhì)干細胞（MSC）

間充質(zhì)干細胞（MSCs）是一種多功能的干細胞，具有多種來源，包括骨髓、脂肪、臍帶等。以下是關(guān)于間充質(zhì)干細胞的關(guān)鍵特性和應(yīng)用領(lǐng)域：

1. 來源與特性

• 多能性：MSCs能夠分化成多種類型的細胞，如骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等。
• 自我復(fù)制：MSCs具有自我更新的能力，能夠持續(xù)提供新的細胞，有助于替代老化或受損的細胞。
• 低免疫原性：由于不表達HLA-DR等免疫相關(guān)抗原，MSCs在移植時引起的免疫排斥反應(yīng)較低，這使得它們在治療免疫相關(guān)疾病時具有潛在的優(yōu)勢。

2. 應(yīng)用領(lǐng)域

• 再生醫(yī)學：MSCs在再生醫(yī)學領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，特別是在治療各種組織和器官損傷方面。
• 免疫調(diào)節(jié)：MSCs通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，減少炎癥，抑制免疫反應(yīng)，因此在自身免疫性疾病和移植排斥病的治療中扮演重要角色。
• 促進組織修復(fù)：MSCs還可以通過釋放生長因子和細胞因子來促進組織修復(fù)，有助于將其他細胞招募到損傷部位，促進新血管的形成。

間充質(zhì)干細胞作為一種多功能的干細胞，其在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用展現(xiàn)出巨大的潛力和前景。隨著研究的深入和技術(shù)的進步，MSCs有望為治療多種疾病提供新的方法和策略。

間充質(zhì)干細胞的支持機制

間充質(zhì)干細胞具有在損傷部位重新增殖的能力、免疫調(diào)節(jié)能力以及由分泌活性和外泌體釋放組成的旁分泌活性，因此可對受損組織的再生產(chǎn)生重大影響。通過細胞間的接觸，間充質(zhì)干細胞可接收到適當?shù)拇碳ば盘?，通過有絲分裂獨立地復(fù)制出相同的細胞，然后遷移、修復(fù)和替代受損細胞。這種交流是由被稱為外泌體或細胞外囊泡（EVs）的關(guān)鍵介質(zhì)促成的。

增加間充質(zhì)干細胞神經(jīng)源潛力的策略

在再生醫(yī)學中，間充質(zhì)干細胞可用作神經(jīng)細胞的來源或作為神經(jīng)干細胞的支持物。在此，我們重點關(guān)注兩種前景廣闊的方法–神經(jīng)球培養(yǎng)和細胞支架三維培養(yǎng)。

間充質(zhì)干細胞的當前臨床應(yīng)用和未來展望

使用間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在許多含糊之處。一些研究顯示了幾種有益的效果，同時也報道了相反的結(jié)果。間充質(zhì)干細胞在治療缺血性中風方面的應(yīng)用已得到廣泛研究。人們發(fā)現(xiàn)，由于其可塑性，間充質(zhì)干細胞可以分化成神經(jīng)元樣表型，并具有巨大的免疫調(diào)節(jié)潛力。臨床前結(jié)果似乎很有希望，但它們也顯示出治療的許多副作用，包括栓塞、腫瘤形成，甚至β-淀粉樣蛋白積累。

間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞的相互作用

通過與MSCs的相互作用，可以改善體外NSCs的分化。此外，NSCs還可以促進MSCs的神經(jīng)分化。間充質(zhì)干細胞不僅影響分化過程，還能增加NSCs的增殖和存活率。

• 研究顯示，即使培養(yǎng)基中沒有EGF和bFGF，與MSCs共培養(yǎng)也能保持NSCs的干性。MSCs也會影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化。據(jù)報道，在氧-葡萄糖剝奪模型中，MSCs可以挽救神經(jīng)細胞的凋亡；在體外阿爾茲海默癥模型中，MSCs被證明可以防止突出密度降低。

大量研究表明，Notch-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與MSCs和NSCs之間的相互作用。間充質(zhì)干細胞（MSCs）與非核酸干細胞的共同移植在體內(nèi)發(fā)揮了治療作用。由于其免疫調(diào)節(jié)活性，MSCs為移植的NSCs提供了環(huán)境。

• 間充質(zhì)干細胞還能影響神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化。
• 觀察到的治療效果與間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞分泌營養(yǎng)因子有關(guān)。
• 間充質(zhì)干細胞與神經(jīng)干細胞聯(lián)合移植在體內(nèi)發(fā)揮了治療作用。由于其免疫調(diào)節(jié)活性，MSC為移植的NSC提供了環(huán)境，從而增強了NSC體內(nèi)的存活率。

總結(jié)

干細胞與伴生/支持細胞之間的相互作用對平衡和組織再生至關(guān)重要。在許多器官中，間充質(zhì)干細胞維持干細胞的存活和轉(zhuǎn)運增殖細胞（TAC）的增殖，然后分化成目標細胞類型。雖然證據(jù)尚不充分，但間質(zhì)作為生態(tài)位的組成部分，似乎在靜止的間充質(zhì)干細胞與增殖、分化和從細胞龕遷移的祖細胞之間的平衡中發(fā)揮作用。

神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞之間也存在同樣的相互作用。

• 由于神經(jīng)干細胞可能是所有神經(jīng)細胞類型的無限來源，而間充質(zhì)干細胞則顯示出高度的旁分泌活性，因此將它們聯(lián)合用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病似乎極具前景。

根據(jù)現(xiàn)有的科學文獻，間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞的結(jié)合似乎代表了一個有前途的治療前景（圖4）。

• 神經(jīng)干細胞可以作為分化成成熟神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞來源。
• 反過來，間充質(zhì)干細胞可以通過神經(jīng)保護、免疫調(diào)節(jié)和促血管生成活性支持神經(jīng)干細胞的移植。使用間充質(zhì)干細胞的另一個優(yōu)點是易于從多個來源分離并且不產(chǎn)生腫瘤。

盡管這種相互作用的機制尚未被探索，但其效果已經(jīng)非常有希望。盡管如此，仍然需要對這種組合的使用進行更多研究，特別是在動物模型和人體臨床試驗中。

參考資料：Kaminska A, Radoszkiewicz K, Rybkowska P, Wedzinska A, Sarnowska A. Interaction of Neural Stem Cells (NSCs) and Mesenchymal Stem Cells (MSCs) as a Promising Approach in Brain Study and Nerve Regeneration. Cells. 2022 Apr 26;11(9):1464. doi: 10.3390/cells11091464. PMID: 35563770; PMCID: PMC9105617.

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