創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）可導致永久性感覺運動和自主神經(jīng)功能障礙，嚴重影響患者的自主活動和生活質(zhì)量。在預期壽命長達數(shù)十年的情況下，SCI發(fā)生率在每百萬人250至906例之間。SCI病理生理學是最復雜的醫(yī)學疾病之一，有主期和繼發(fā)期。

目前SCI治療的黃金標準可以概括為及時手術(shù)、醫(yī)療護理、神經(jīng)康復和終身護理。盡管由于手術(shù)和藥物治療的進步，死亡率有所下降，但尚無修復受損神經(jīng)細胞的最佳治療策略，長期功能康復仍欠佳。

在創(chuàng)傷性脊髓損傷中，基因治療、細胞治療和生物材料等神經(jīng)保護技術(shù)用于阻止繼發(fā)性損傷機制。由于其能夠使裸露的軸突進行髓鞘再生、調(diào)節(jié)炎癥反應、恢復受損的神經(jīng)元回路并提供營養(yǎng)支持，細胞移植作為脊髓損傷的再生療法在近幾十年來引起了廣泛的關(guān)注。

干細胞治療脊髓損傷的作用機制可概括為抑制炎癥免疫、釋放營養(yǎng)因子促進神經(jīng)功能恢復、促進原位細胞再生。

臨床試驗顯示干細胞可以增強脊髓損傷的恢復，但干細胞療法的臨床轉(zhuǎn)化仍然很困難。

• 中山三院：干細胞治療脊髓損傷臨床研究（IND項目）正式啟動
• 干細胞治療脊髓損傷的前景：正在進行的試驗和未來方向
• 間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷：進展與挑戰(zhàn)

干細胞的感覺、運動和神經(jīng)恢復已被廣泛證明。影響干細胞研究進展的挑戰(zhàn)有多種，如患者同質(zhì)性低、樣本量小、隨訪時間不足、對SCI病理生理學了解不足，以及細胞類型、劑量和生物材料遞送方面的細胞存活率較差。目前正在進行深入研究，以確定用于病變橋接和重塑、減少免疫排斥和創(chuàng)建穩(wěn)定回路的最佳細胞類型和移植技術(shù)。

近年來，文獻計量分析已成功應用于多個研究領(lǐng)域，以支持新穎理論的創(chuàng)建，并已用于評估OA疼痛管理的研究前沿、腦機接口技術(shù)、微生物組-腸-腦軸和COVID-19。2019年發(fā)表了關(guān)于同一主題的研究，最新研究進展迅速；因此，我們對脊髓損傷的干細胞療法進行了最新的討論，揭示了可能有助于了解該領(lǐng)域的一些國際進展和未來研究前沿的趨勢。

2003-2022年期間全球干細胞治療脊髓損傷研究現(xiàn)狀：可視化分析

目的：我們的研究旨在通過文獻計量方法直觀地了解脊髓損傷干細胞治療的全球現(xiàn)狀和前沿。

方法：從Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中檢索2003年至2022年間與干細胞治療脊髓損傷 (SCI) 研究相關(guān)的出版物引用信息。對于可視化研究，使用VOS查看器軟件和Graph Pad Prism9.5對SCI領(lǐng)域干細胞治療的納入數(shù)據(jù)和出版物數(shù)量統(tǒng)計進行文獻計量分析。

結(jié)果：共檢索到出版物6,686篇。美國和中國對全球研究的貢獻最高，引用次數(shù)和鏈接強度最高?！禘xperimental Neurology》雜志綜合發(fā)表量和文獻計量結(jié)果排名頂級期刊。位于加拿大的多倫多大學是排名第一的機構(gòu)。當前的研究方向可以分為五個類別。移植與再生醫(yī)學和神經(jīng)科學機制研究可能是該領(lǐng)域的新興前沿。

該研究結(jié)果是以內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院骨科、中國藥科大學藥學院、中國人民解放軍聯(lián)勤保??障部隊第981醫(yī)院骨科為代表的機構(gòu)發(fā)表的，該文獻發(fā)表在國際期刊雜志《Frontiers in?Neuroscience》上。

詳細結(jié)果

世界出版量

從2003年到2022年，共有6,686篇文章符合檢索標準。標題目錄的選擇和收錄過程如圖1所示。通過衡量出版時間和趨勢分布，出版物數(shù)量在2018年達到峰值，為488篇文獻，到2019年下降到414篇。從2019年到2022年，全球出版物數(shù)量增長緩慢（圖2A?）。

(A)全球與脊髓損傷研究干細胞治療相關(guān)的出版物數(shù)量。綠色條表示單年出版數(shù)量。

(B)前20個國家干細胞治療脊髓損傷研究相關(guān)文章的總和。綠條表示單個國家的發(fā)表數(shù)量，黑點表示每個國家的引用數(shù)量。

(C)世界地圖顯示用于脊髓損傷研究的干細胞療法的分布。

出版物在各國發(fā)行

共有81個國家和地區(qū)對該領(lǐng)域做出了貢獻。在所有這些國家中，中國發(fā)表的相關(guān)文章最多（1,898篇，30.83%），其次是美國（1,821篇，29.62%）、日本（537篇，8.74%）、加拿大（345篇，5.61%）和英國（303篇）。 ，4.93%）。排名前20的國家以條形圖顯示，并在世界地圖上用顏色編碼（圖2B、C）。

總引用頻率

美國出版物的引用次數(shù)最多（100,441），中國排名第二（40,982），其次是日本（23,388）、加拿大（20,637）和德國（15,873）（圖2B）。

世界出版物分析

跨期刊的出版物分布

《神經(jīng)再生研究》雜志發(fā)表的研究最多，共172篇?！禖ell Transplantation》上有150篇文章，《Experimental Neurology》上有135篇文章，《PLoS One》上有119篇文章，《國際分子科學雜志》上有 98篇關(guān)于干細胞治療脊髓損傷的文章。表1列出了按研究數(shù)量排名前10的期刊及其類別四分位數(shù)（2022年），排名前20的期刊以條形圖顯示（圖3A）。

(A)前 20 名期刊干細胞治療脊髓損傷研究的總和。

(B)前20名機構(gòu)的脊髓損傷干細胞治療研究總和。

(C)前 20 位作者的脊髓損傷干細胞治療研究總和。

(D)前 20 名貢獻資金的干細胞治療脊髓損傷研究的總和。

跨機構(gòu)的出版物發(fā)行

圖3B列出了排名前20位的生產(chǎn)機構(gòu)。加州大學系統(tǒng)發(fā)表文章數(shù)量最多（282篇），中山大學排名第二（167篇），多倫多大學排名第三（157篇），其次是中國科學院（135篇），哈佛大學（135）。

作者之間的出版物分布

排名前10位的作者總共發(fā)表了570篇論文，占該學科所有出版物的8.53%（表2）。排名第一和第二的岡野秀行和中村雅也都來自日本慶應義塾大學。戴建武、肖志峰、趙雁南、陳兵在國內(nèi)合作密切。圖 3C以條形圖顯示前20位作者。

跨WoS類別的捐款資金

總共，WoS類別的前20個主要基金支持了5,311項研究，如圖3D所示?；饋碓磁琶叭坏氖侵袊鴩易匀豢茖W基金委員會（NSFC）、美國衛(wèi)生與公眾服務部和美國國立衛(wèi)生研究院，分別資助了1,017項、799項和789項。日本的兩個基金排名第四和第五，分別是文部省文化體育科學技術(shù)日本文部科學省和日本學術(shù)振興會。

共同作者分析

共同作者分析衡量研究人員的發(fā)表鏈接，可用于檢查單個作者的鏈接強度或擴大規(guī)模以反映國家和機構(gòu)的共同作者鏈接強度。

根據(jù)共同作者分析，項目的相關(guān)性基于共同撰寫的論文數(shù)量，并檢查了發(fā)表10篇或以上文章的209位作者（圖4A）。以下是鏈接強度排名前五位的作者：Okano Hideyuki (579)；中村雅也 (553)；戴建武（446）；肖志峰（419）；趙雁南（396）。

(A)?209位作者對脊髓損傷干細胞治療研究的共同作者分析的映射。

(B)?53個國家對脊髓損??傷干細胞療法研究的共同作者分析圖。

(C)?294個機構(gòu)對脊髓損傷干細胞治療研究的合著分析圖。

點的大小代表兩個作者/國家/機構(gòu)已經(jīng)建立了合作。線條越粗，兩個作者/國家/機構(gòu)之間的聯(lián)系越緊密。

我們使用VOS查看器對發(fā)表五篇或五篇以上論文的53個國家進行了評估（圖4B）。美國的總鏈接強度為1102，其次是中國的533、英國的340、德國的328和日本的263。

對294個學術(shù)機構(gòu)中發(fā)表五篇或五篇以上的論文進行了研究（圖4C）。多倫多大學（197）、加州大學圣地亞哥分校（184）、中山大學（179）、德黑蘭醫(yī)科大學（167）和中國科學院（149）是總鏈接強度較高的前五所大學。

書目耦合分析

使用VOS瀏覽器，對所有文章中的期刊名稱進行了檢查。如圖5A所示，共有 250 種公認期刊的鏈接強度可見。《細胞移植》（256,384）、《實驗神經(jīng)學》（230,171）、《神經(jīng)創(chuàng)傷雜志》（182,712）、《神經(jīng)再生研究》（170,468）和《PLoS One》（151,956）是總鏈接強度最高的五種期刊。

(A)繪制了250種已識別的脊髓損傷干細胞治療期刊的圖譜。

(B)對639個已確定的脊髓損傷干細胞治療研究機構(gòu)進行了繪制。

(C)繪制了53個確定的脊髓損傷干細胞治療研究國家的地圖。

(D)繪制了984名脊髓損傷干細胞治療研究作者的圖譜。兩個期刊/機構(gòu)/國家之間的界線表明它們已經(jīng)建立了相似關(guān)系。

線條越粗，兩個期刊/機構(gòu)/國家/作者之間的聯(lián)系越緊密。

對發(fā)表論文數(shù)量在5篇或5篇以上的639所機構(gòu)的論文進行了審查。多倫多大學（790 059篇）、慶應義塾大學（472 486篇）、中山大學（415 185篇）、中國科學院（335691篇）和加州大學圣地亞哥分校（307 960篇）是總鏈接強度最高的前五所大學（圖5B）。

對53個國家中發(fā)表五篇或五篇以上的論文進行了研究。美國（3,048,437篇）、中國（2,393,090篇）、日本（1,104,477篇）、加拿大（1,067,438篇）和英國（712,587篇）是總鏈接強度最高的前五個國家（圖5C）。

對發(fā)表10篇或以上文章的984位作者進行了研究?？傛溄訌姸茸罡叩那拔逦蛔髡叻謩e是岡野秀行（2,462,776）、中村雅也（1,033,960）、費林斯-邁克爾-G.（928,593）、戴建武（716,183）和肖志峰（561,444）（圖5D）。

共同引用分析

通過共引分析，可以根據(jù)事物在單篇文獻中被引用的頻率來顯示它們之間的關(guān)系。使用VOS查看器檢查了作者或期刊的整體共引連接強度。

共顯示了1,000種期刊的連接強度，每種被選中的期刊在這一領(lǐng)域都至少有38次共被引。以下是總鏈接強度較高的前五種期刊：《神經(jīng)科學雜志》（Journal of Neuroscience）2,032,080 次；《實驗神經(jīng)學》（Experimental Neurology）1,397,751 次；《美國國家科學院院刊》（Proceeding of the National Academy of Sciences USA）1,143,804 次；《自然》（Nature）964,548 次；《生物材料》（Biomaterials）964,462 次（圖6A）。

(A)脊髓損傷研究干細胞療法的1,000種期刊的共被引分析圖。

(B)1,000位作者對脊髓損傷研究干細胞療法的共被引分析的映射。點的大小代表兩個期刊/作者已經(jīng)建立了合作。線條越粗，兩個期刊/作者之間的聯(lián)系越緊密。

共顯示了1,000位作者的鏈接強度，每位被選中的作者在這一領(lǐng)域至少有 55 篇共同引用。以下作者的總體鏈接強度排名前五：Lu P.（61,747 次）、Li Y.（32,781 次）、Cao Q. L.（29,387 次）、Basso D. M.（27,985 次）和 Mcdonal J. W.（27,438 次），其他五位作者的總鏈接強度見圖6B。

共現(xiàn)分析

共現(xiàn)分析的目的是發(fā)現(xiàn)文獻中的研究興趣和新出現(xiàn)的主題，事實證明它對監(jiān)測科學和計劃的發(fā)展非常重要。使用VOS瀏覽器對出現(xiàn)五次或五次以上的關(guān)鍵詞進行了分析。圖中節(jié)點的大小表示出現(xiàn)的頻率，線條表示節(jié)點之間的連接。如圖7A所示，1,000個識別出的關(guān)鍵詞被分為大約五個群組：組合療法；干細胞類型；臨床療法、移植和再生醫(yī)學；以及神經(jīng)科學機制研究。

(A)干細胞治療脊髓損傷研究關(guān)鍵詞圖譜；點的大小代表頻率，關(guān)鍵詞分為五類：神經(jīng)科學機制研究（上紅色）、臨床治療（左紫色）、組合治療（左藍色）、干細胞類型（右右）綠色），以及移植和再生醫(yī)學（黃色下方）。

(B)關(guān)鍵詞按照出現(xiàn)時間線分布；藍色的關(guān)鍵詞比黃色的關(guān)鍵詞出現(xiàn)得早。

另一方面，圖7B中的時間線圖顯示了關(guān)鍵詞的時間分布。藍色表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)較早，黃色表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)較晚。在2012年之前，即研究的早期階段，大多數(shù)研究都集中在干細胞的類型上。最新趨勢表明，移植與再生醫(yī)學和神經(jīng)科學機制研究集群在未來將受到廣泛關(guān)注。

討論

在本研究中，我們結(jié)合文獻計量學和可視化分析，得出了脊髓損傷干細胞療法的現(xiàn)狀。我們分析了該領(lǐng)域的全球出版量以及期刊、作者、機構(gòu)和捐助基金的相對貢獻。

研究趨勢分析

自2003年以來，論文發(fā)表數(shù)量持續(xù)增長，直至2018年達到頂峰，到2022年又恢復到2018年的水平，表明學者們對該領(lǐng)域的關(guān)注度越來越高。時空硬膜外電刺激和腦-脊柱接口等新技術(shù)的出現(xiàn)轉(zhuǎn)移了研究興趣，可能是文章數(shù)量下降的原因。此外，干細胞療法治療SCI尚未提供可重復的證據(jù)，這可能是另一個原因，因為它面臨效應小、免疫抑制低和研究設計靈敏度低的挑戰(zhàn)。

按國家、作者、機構(gòu)和期刊劃分的全球出版物質(zhì)量

中國的出版物數(shù)量和總被引頻次位居第二，而美國的文獻量較少，總被引頻次幾乎是中國的兩倍。排名前兩位的國家擁有最多的資金支持，并且在按國家進行的書目耦合和共同作者分析中排名最高。這些趨勢表明，美國和中國在該領(lǐng)域數(shù)量最多、學術(shù)影響力最高、合作最廣泛。

隨著中國研究經(jīng)費的增加，中國學術(shù)界的出版物質(zhì)量和學術(shù)影響力應進一步提高。反觀亞洲的日本、韓國，歐洲的英國、德國、意大利，近二十年來出版量大、質(zhì)量高、影響大。

根據(jù)中國科學院文獻情報中心期刊分部二區(qū)統(tǒng)計，從發(fā)文量和文獻計量結(jié)果來看，《實驗神經(jīng)病學》位居期刊首位，發(fā)表論文135篇，被引用8,571次?！禖ell Transplantation》、《Neural Regenesis Research》、《Journal of Neuroscience》和《Proceeding of the National Academy of Sciences USA》被稱為頂級同被引期刊。這些期刊可能成為主要發(fā)表SCI干細胞治療研究成果的平臺，贏得更多關(guān)注。

未來展望

由關(guān)鍵詞區(qū)域或時間線聚集的共現(xiàn)網(wǎng)絡圖表明了干細胞治療脊髓損傷的未來方向。該領(lǐng)域的研究方向分為組合治療；干細胞的類型；臨床治療、移植和再生醫(yī)學；和神經(jīng)科學機制研究。一些術(shù)語顏色接近光譜的黃色端，表明最近的出版日期，屬于移植和再生醫(yī)學以及神經(jīng)科學機制研究集群，表明這些研究主題將繼續(xù)熱門。

治療脊髓損傷仍然是一個嚴峻的挑戰(zhàn)，主要是由于多種病理機制，包括出血、缺血、氧化應激、炎癥反應、疤痕形成和脫髓鞘，很難清楚地描述和闡述。細胞反應是SCI病理生理學的基本單位。干細胞反應機制的闡述對于尋找有效的SCI干預靶點具有重要意義。干細胞來源廣泛，具有自我增殖和多向分化能力。

免疫調(diào)節(jié)機制是最吸引人的方面，通過干細胞和免疫細胞之間的接觸介導，依賴于旁分泌效應產(chǎn)生的外泌體的實現(xiàn)。另一個機制是促進軸突再生來修復受損細胞。此外，干細胞可以促進血管修復，這是SCI治療的新靶點。當對分子機制的了解足夠多時，我們就可以找到可靠的策略來增強干細胞的功能多能性。

為了更好地用干細胞治療脊髓損傷，需要移植和再生醫(yī)學，即通過組織工程將干細胞和生物材料結(jié)合起來。干細胞移植被認為是補充丟失的脊神經(jīng)細胞的一種有前途的方法。

如上所述，干細胞注射的有效性受到細胞遞送挑戰(zhàn)和低細胞存活率的阻礙，而干細胞和生物支架的共移植可能具有改善治療效果的潛力，但可能導致不良反應，包括局部不良反應炎癥和免疫排斥。再生醫(yī)學目前主要關(guān)注3維網(wǎng)絡以保存損傷部位的干細胞、細胞外基質(zhì)更好地維持細胞活力和生物強度等方面。未來，神經(jīng)科學機制、移植和再生醫(yī)學仍需要更深入的研究。

結(jié)論

本研究顯示了干細胞治療脊髓損傷的全球趨勢。美國和中國是研究貢獻最大的兩個國家，在該領(lǐng)域的全球研究中處于領(lǐng)先地位。《實驗神經(jīng)病學》雜志擁有與此問題相關(guān)的最多出版物。我們相信未來幾年將會發(fā)表更多關(guān)于干細胞治療脊髓損傷的研究。特別是，涉及脊髓損傷干細胞治療的移植與再生醫(yī)學和神經(jīng)科學機制研究是下一個熱門熱點。

參考資料：Chen T, Zhu J, Wang G, Sun J, Ma X, Tian L, Zhang M, Wang F and Yu Z (2024) The global state of research in stem cells therapy for spinal cord injury (2003–2022): a visualized analysis.?Front. Neurosci. 18:1323383. doi: 10.3389/fnins.2024.1323383

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