間充質(zhì)干細胞為臨床應用提供了多種優(yōu)勢，例如可用性和易于采集；多系分化潛能；有效的免疫抑制作用；安全，輸注同種異體細胞后不存在惡性轉(zhuǎn)化的可能性，這在ESC和iPSC中很常見…

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人類間充質(zhì)干細胞（hMSC）在再生醫(yī)學領(lǐng)域顯示出前景，因為它們可以調(diào)節(jié)許多不治之癥。間充質(zhì)干細胞也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細胞，是成體干細胞的一種，在維持和修復成體各種組織和器官中發(fā)揮作用。hMSC已成為多種疾病細胞治療的有前途的候選者，例如心血管疾病、糖尿病腎病以及各種腦損傷，包括中風、神經(jīng)創(chuàng)傷和中暑。

MSC是存在于成人骨髓中的非造血、多能細胞。它們能夠自我更新和多系分化為中胚層來源的各種組織，例如骨、軟骨、肌腱、脂肪、心臟、肌肉和骨髓基質(zhì)。與其他類型的干細胞相比，hMSC顯示出多種優(yōu)越的治療用途特性。為了成功地利用hMSC進行基于細胞的治療，需要大量的細胞，需要大量的離體細胞擴增。由于臨床上需要長時間的離體擴增以獲得足夠數(shù)量的細胞用于治療，長期培養(yǎng)可能會引起hMSC的持續(xù)變化，包括細胞衰老。考慮離體培養(yǎng)中hMSC的優(yōu)點和缺點將為我們提供一些新方法來克服其治療功效的局限性并最大限度地發(fā)揮其臨床價值。

間充質(zhì)干細胞在臨床應用中相對于其他干細胞類型的優(yōu)勢

在各種干細胞類型中，hMSC在細胞療法的臨床應用中表現(xiàn)出多種優(yōu)越的特性。每種干細胞類型的優(yōu)點和局限性在以下文章中進行了討論和總結(jié)：表格1。

細胞類型	優(yōu)勢	壞處
間充質(zhì)干細胞	可用性 易于分離和擴展 多系分化 免疫抑制 自體移植和同種異體移植都是可能的 沒有倫理問題 有限的復制壽命 （避免惡性形成）	有限的復制壽命 （各種功能的改變，包括多能性）
胚胎干細胞	多能（可以分化成幾乎所有類型的細胞）	倫理/政治問題 移植后畸胎瘤形成的風險
誘導多能干細胞	ESC具有多能性 可以源自體細胞	移植后畸胎瘤形成的風險

胚胎干細胞 (ESC) 在哺乳動物胚胎發(fā)育過程中（受精后第一周晚些時候）在囊胚的內(nèi)細胞團中產(chǎn)生。它們被認為是多能的，可以產(chǎn)生三個胚胎生殖細胞層，以及生物體中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有類型的細胞。由于它們的多能性，它們引起了廣泛的關(guān)注。

ESC系是通過使用從早期人類胚胎的內(nèi)細胞團獲得的細胞建立的。已經(jīng)建立了許多用于將人類ESC分化為多種成熟和功能性細胞類型的方案。然而，由于對畸胎瘤形成的擔憂以及組織胚胎來源引起的倫理問題，ESC的廣泛臨床應用仍然存在爭議。

關(guān)于ESC的倫理爭議導致了誘導多能干細胞（iPSC）的發(fā)展，這一發(fā)展在2012年獲得諾貝爾醫(yī)學獎，距其首次發(fā)表僅六年后。iPSC首先通過轉(zhuǎn)導四種確定的轉(zhuǎn)錄因子（例如Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 或 Nanog 或 Lin28）從終末分化的成纖維細胞重編程。與ESC一樣，iPSC也顯示出出色的多能性。最近，已經(jīng)開發(fā)了幾種有前途的方案用于將人類iPSC分化為各種類型的細胞。盡管iPSC是基于細胞的治療的有吸引力的候選者，但其使用受到移植后畸胎瘤形成相關(guān)風險的限制，這也是ESC應用中的一個問題。

MSC為臨床應用提供了多種優(yōu)勢，例如可用性和易于采集；多系分化潛能；有效的免疫抑制作用；安全，輸注同種異體細胞后不存在惡性轉(zhuǎn)化的可能性，這在ESC和iPSC中很常見；以及人類胚胎干細胞應用中不存在倫理問題。

間充質(zhì)干細胞對于細胞治療最有前途的好處之一是它們的可用性和易于采集。間充質(zhì)干細胞幾乎可以從所有器官的基質(zhì)中分離和擴增，例如骨髓、脂肪組織、臍帶血、外周血、羊水和胎盤。

最優(yōu)選和最豐富的來源是骨髓和皮下脂肪組織。分離后，hMSC的特征在于其粘附于塑料板表面的能力和成纖維細胞樣形態(tài)。與其他類型的干細胞相比，它們的整體分離過程相對簡單。分離和擴增的離體 細胞可以分化為骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌細胞和骨髓基質(zhì)。hMSCs有助于其治療效果的另一個特征是它們分泌各種可溶性生長因子和細胞因子，以內(nèi)分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用，進而影響其治療效果。

間充質(zhì)干細胞獨特的免疫耐受表型是由于其表面標記的特殊分布，使它們能夠逃避免疫細胞的檢測。它們具有低水平的MHCI類、CD40、CD80和CD86，沒有MHCII類分子。間充質(zhì)干細胞的這種免疫調(diào)節(jié)表型使得有可能為患者使用同種異體細胞。

間充質(zhì)干細胞在培養(yǎng)物中增殖的能力有限。在不同來源（例如骨髓）的hMSC中觀察到衰老激活；牙髓、臍帶血和子宮內(nèi)膜。間充質(zhì)干細胞有限的復制壽命保證了移植后免受惡性轉(zhuǎn)化威脅的安全。然而，這種有限的細胞壽命對于hMSC的臨床應用來說可能是一把雙刃劍，如下文所述。

hMSCs在臨床應用中具有多種優(yōu)勢，例如獲取和易于采集、多系分化潛力、強大的免疫抑制作用、安全性，輸注同種異體細胞后不存在惡性轉(zhuǎn)化的可能性（這在ESCs和iPSCs中很常見），以及不存在應用人類胚胎干細胞時出現(xiàn)的倫理問題。間充質(zhì)干細胞有限的壽命可以保證其免受惡性腫瘤的侵害，但會改變各種細胞功能，包括增殖、分化和遷移能力，從而限制了臨床使用。為了延長hMSC的壽命并通過提高其性能來最大限度地發(fā)揮其臨床用途，各種試驗正在進行中。

間充質(zhì)干細胞成功細胞治療的先決條件

對于成功的細胞療法，干細胞必須能夠分化為特定的靶向細胞，或者必須通過旁分泌機制發(fā)揮作用。它們的提取和分離必須可行，并且移植到人體必須安全有效。此外，為了最大限度地發(fā)揮細胞療法的治療效果，大量的細胞是必不可少的，大多數(shù)細胞類型需要大量的離體細胞擴增。

hMSC在基于細胞療法的再生醫(yī)學策略中的使用依賴于MSC易于增殖并產(chǎn)生可替代目標受影響組織的分化細胞的能力。因此，應該考慮在治療使用和移植之前進行必要的離體擴增后，這些細胞是否仍然具有干細胞的特性，即自我更新和多系分化。

限制間充質(zhì)干細胞干性的因素：細胞衰老

盡管間充質(zhì)干細胞已廣泛應用于細胞治療，但其臨床用途仍然有限。來自不同供體的間充質(zhì)干細胞是異質(zhì)的。體外細胞傳代和培養(yǎng)條件影響細胞表型。此外，MSC的細胞衰老顯著損害其增殖和分化潛力。衰老會影響細胞亞群動態(tài)并削弱間充質(zhì)干細胞的功能。hMSCs的使用預計將有助于治療老年人群的退行性疾??；然而，老年患者的間充質(zhì)干細胞的潛力有限，可能會限制基于自體細胞的治療方法的療效。

細胞衰老加劇hMSC的各種功能。隨著衰老，hMSC表現(xiàn)出分化潛力降低以及成骨和脂肪形成譜系測定之間的承諾改變，盡管這種轉(zhuǎn)變的方向仍然存在爭議。一些研究報道，hMSCs的成骨活性根據(jù)其離體培養(yǎng)而降低。另一方面，在一些研究中，衰老的hMSC的成骨潛力保持不變甚至增加。一些研究報告稱，衰老的 hMSC揭示了成骨分化與成骨譜系與成脂譜系之間的平衡受損。

hMSC在細胞衰老過程中免疫調(diào)節(jié)活性的改變也會影響細胞的治療潛力。與衰老hMSC免疫調(diào)節(jié)功能改變相關(guān)的研究強烈支持這樣的觀點，即體內(nèi) 施用衰老hMSC可能會引起全身炎癥反應并導致敗血癥。

克服間充質(zhì)干細胞衰老的試驗

已經(jīng)測試了多種方法來延長hMSC的壽命，并通過提高其性能來最大限度地發(fā)揮其臨床用途。

hMSC中端粒酶的異位表達是對抗細胞復制衰老的一種方法。然而，由于細胞可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，這種方法可能很危險。因此，在臨床應用中應避免對hMSCs進行端粒酶基因工程。

也可以采用對抗療法來解決hMSC的衰老表型。組蛋白脫乙酰酶表達降低是MSCs衰老的表型之一；因此，使用組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以防止MSC的復制衰老。此外，雷帕霉素已被證明可以逆轉(zhuǎn)衰老表型并改善免疫調(diào)節(jié)。

可以通過調(diào)節(jié)氧化應激水平來減少細胞衰老，因為氧化應激是衰老的主要原因之一。為了減少hMSC體外培養(yǎng)過程中的氧化應激，人們進行了各種嘗試。一些研究表明，在 體外培養(yǎng)過程中，在缺氧條件下培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞可以避免衰老并表現(xiàn)出延長的壽命?？寡趸瘎┛赡苁强朔?hMSC 衰老的另一種有效且安全的替代方案。

總結(jié)

目前許多試驗旨在克服hMSC的有限壽命。這種限制對于臨床應用來說是一把雙刃劍。一方面解決了惡性腫瘤的問題；另一方面，它限制了各種減輕治療效果的功能，包括自我更新、多效、遷移和免疫調(diào)節(jié)功能。盡管需要更多的研究來改善細胞離體擴增的條件，但hMSC仍然被認為是多種疾病的細胞療法的安全有效來源。

參考資料：Kim HJ, Park JS. Usage of Human Mesenchymal Stem Cells in Cell-based Therapy: Advantages and Disadvantages. Dev Reprod. 2017 Mar;21(1):1-10. doi: 10.12717/DR.2017.21.1.001. Epub 2017 Mar 31. PMID: 28484739; PMCID: PMC5409204.

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