間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種源于中胚層多能干細(xì)胞，具有易增殖、特異性多向分化和免疫調(diào)節(jié)等獨(dú)特的特點(diǎn)，且來源廣泛，可從多種組織中分離獲得。

近年來，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在自身免疫學(xué)特征上表現(xiàn)低免疫原性，主要體現(xiàn)在MSC幾乎不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子，以及僅表達(dá)可以忽略的MHc一Ⅱ類分子和其他共刺激因子，因此不會激活異基因活化的免疫細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞)。

除此之外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可在參與免疫的過程中， 通過“免疫豁免”逃避宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)，表現(xiàn)為MSC影響抗原遞呈細(xì)胞成熟、活化和遞呈，抑制免疫應(yīng)答啟動，即各類免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、Treg細(xì)胞等)的增殖、活化受到抑制。另外，Msc的增殖分化等潛能不受低溫影響，便于儲存和研究。作為“種子細(xì)胞”的Msc正是憑借其自身特點(diǎn)和獨(dú)特功能，在自身免疫相關(guān)疾病、組織損傷修復(fù)、移植物抗宿主病等應(yīng)用中顯示良好的療效。

本文就間充質(zhì)干細(xì)胞在多種皮膚疾病(包括白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、及大皰性表皮松解癥)及伴有皮膚表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病(如系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡) 的應(yīng)用治療和可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為這些相關(guān)皮膚病的診治提出一個新方向。

干細(xì)胞治療自身免疫性皮膚病的相關(guān)研究進(jìn)展

01干細(xì)胞治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

白癜風(fēng)是一種以黑色素細(xì)胞缺乏或功能障礙引 起的色素脫失性皮膚黏膜疾病，其中自身免疫、氧化應(yīng)激以及遺傳因素等多種因素在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

最近有學(xué)者研究證明窄譜中波紫外線(NB—UVB)聯(lián)合MSC移植治療可改善白癜風(fēng)小鼠模型，并提出其可能是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)從而發(fā)揮作用。所有白癜風(fēng)皮損周圍均有CD8+T細(xì)胞浸潤，zhou等發(fā)現(xiàn)與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)的真皮Msc可通過抑制cD8+T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡，并調(diào)節(jié)其細(xì)胞因子/趨化因子產(chǎn)生從而降低皮損炎癥反應(yīng)。

2022年，《中國醫(yī)療美容》期刊發(fā)表了一篇《干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)56例的臨床療效觀察》的文章，目的：探討干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用效果，分析其臨床應(yīng)用價值。

方法：選取2019年1月～2020年12月至我院就診的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者56例為研究對象，對其進(jìn)行干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療，觀察其治療效果、不良反應(yīng)的發(fā)生率及患者滿意度。

結(jié)果：在結(jié)束治療的6個月后，56例患者中，痊愈患者38例，占比為67.85％；顯效11例，占比為19.64％；有效4例，占比為7.14％；無效3例，占比為5.35％，總治療有效率為94.64％。在此期間，56例患者中出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.7％；在隨訪的最后一天，對所有患者發(fā)放治療療效滿意度的調(diào)查問卷，100分28例，95分21例，90分5例，低于90分2例，治療滿意度為96.42％。

結(jié)論：對白癜風(fēng)患者進(jìn)行干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合308nm準(zhǔn)分子光治療，其治療效果明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，值得臨床推廣。提示干細(xì)胞移植在白癜風(fēng)治療中可作為一種潛在的方向。

02干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種特發(fā)性炎癥性疾病，與遺傳過敏素質(zhì)有關(guān)，以瘙癢性濕疹皮損、皮膚屏障功能受損、Th2型免疫過度激活為特征，經(jīng)常伴有血清免疫球蛋白E(IgE)水平升高。

近年有研究提出Msc提取物可顯著減輕皮炎，降低AD促炎因子水平，包括IFN-y、IL-17、IL-4和IL-13，即通過促進(jìn)免疫抑制和減少T細(xì)胞反應(yīng)緩解AD癥狀。

臍帶血MSC治療中重度AD患者的有效性和安全性在臨床試驗(yàn) (I/IIa期)中得到證實(shí)，臨床癥狀評分、血清IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低?？固貞?yīng)性作用表現(xiàn)為：MSC不僅可降低巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 (MIP-2) 水平，調(diào)節(jié)miR一122a—SOCSl軸表達(dá)，進(jìn)而減少趨化因子CXCLl3的分泌，還可調(diào)控Thl/Th2表達(dá)，減輕AD相關(guān)臨床癥狀。此外，Msc可以通過調(diào)節(jié)環(huán)加氧酶2(COx一2)信號通路的方式，影響AD患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞的增殖、成熟進(jìn)而緩解癥狀。

03干細(xì)胞治療銀屑病的研究進(jìn)展

銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，主要累及皮膚和(或) 關(guān)節(jié)，其特征是角化細(xì)胞過度增殖、真皮血管增殖和擴(kuò)張以及炎癥細(xì)胞浸潤表皮或真皮。

基于咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型研究表明，注射人羊膜Msc可明顯抑制體內(nèi)促炎因子的表達(dá)以及降低T淋巴細(xì)胞的增殖，對銀屑病樣皮炎起到治療作用。

近日，國際權(quán)威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等機(jī)構(gòu)完成的一項(xiàng)1/2a期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，該臨床試驗(yàn)旨在初步評估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的安全性與有效性。據(jù)悉，該臨床試驗(yàn)結(jié)果是全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域首次發(fā)布的系統(tǒng)性臨床試驗(yàn)結(jié)果，而此前均為零星的個案報道。

共有17名銀屑病患者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪6個月時，沒有相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，接受治療的患者中，47.1%的患者至少有40%的改善，35.3%的患者改善超過75%；以及17.6%的患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)?改善超過90%以上。

已有研究證實(shí)銀屑病患者體內(nèi)異常的間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用：

• (1)患者體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能異常，影響角質(zhì)形成細(xì)胞，刺激其過度增殖并抑制其凋亡，增加糖酵解，減少細(xì)胞連接，從而導(dǎo)致棘層增厚，形成銀屑病樣皮損。
• (2)間充質(zhì)干細(xì)胞不僅分化為血管內(nèi)皮能力增強(qiáng)，還可使促血管生成細(xì)胞因子和促血管生成基因過表達(dá)，如基因PECAMl、GSl、AMOT、EcMl等。因此，推測銀屑病皮損點(diǎn)狀出血(Auspitz征)的病理機(jī)制可能與患者體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)。
• (3)銀屑病間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫能力受損，導(dǎo)致炎癥因子異常分泌。

這為干細(xì)胞治療銀屑病提供了有力的證據(jù)支持。

04干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥的研究進(jìn)展

系統(tǒng)性硬皮病(SSc)是 一種以局限或彌漫性膠原纖維進(jìn)行性硬化為特征的全身自身免疫性疾病，可侵及皮膚和多種器官。盡管其臨床具有異質(zhì)性，但其共同的病理基礎(chǔ)均為組織纖維化、血管損傷和異常炎癥反應(yīng)。

目前一些小規(guī)模的臨床探索性研究進(jìn)一步開展，zhang等人應(yīng)用血漿置換聯(lián)合臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥患者1月后發(fā)現(xiàn)皮膚潰瘍疼痛改善，治療后1年，患者的改良Rodnan皮膚評分從最初20.1降至13.8。12例SSc患者皮下局部注射脂肪MSC后發(fā)現(xiàn)，患者雷諾現(xiàn)象和肢端潰瘍好轉(zhuǎn)、手部疼痛減輕，生活質(zhì)量提高。

結(jié)合現(xiàn)有研究，間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬皮癥機(jī)制考慮以下幾個方面：

• (1)調(diào)節(jié)免疫：間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體后， 通過細(xì)胞直接或間接等途徑調(diào)節(jié)ssc體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)，分泌多種可溶性細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長因子(HGF)、ⅡBl哚胺2， 3雙加氧酶(ID0)、前列腺素E2等，并將促炎Thl反應(yīng)轉(zhuǎn)化為抗炎Th2反應(yīng)，在一定程度上重塑免疫微環(huán)境。
• (2)促進(jìn)血管和組織再生修復(fù)：間充質(zhì)干細(xì)胞分泌血管生成因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo) 內(nèi)皮祖細(xì)胞管狀結(jié)構(gòu)形成及血管再生，有效恢復(fù)血流循環(huán)，增加局部損傷組織的血運(yùn)和供養(yǎng)，以此改善受損細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)，并抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的組織損傷與凋亡，減少雷諾現(xiàn)象和潰瘍的發(fā)生。
• (3)抗纖維化作用：間充質(zhì)干細(xì)胞可有效降低皮膚I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、儀-平滑肌肌動蛋白 和轉(zhuǎn)化生長因子一p1(TGF-β1)等促纖維化相關(guān)分子表達(dá)。除此之外，MSC可能還通過多種途徑綜合作用達(dá)到抑制纖維化效果，如抑制成纖維細(xì)胞活化、減少膠原成分和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生并促進(jìn)EcM降解、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)等。

05干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病。近年來，SLE的“間充質(zhì)干細(xì)胞缺陷”學(xué)說被提出，認(rèn)為缺陷的MSC可能損傷免疫調(diào)節(jié)作用，體現(xiàn)為T、B淋巴細(xì)胞增殖分化異常、抗體分泌功能減弱、單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對免疫復(fù)合物清除功能降低以及NK細(xì)胞功能異常，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動。

多項(xiàng)自身對照研究進(jìn)一步在臨床開展，發(fā)現(xiàn)經(jīng)臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，獲得良好臨床療效，顏面部紅斑、皮疹較前好轉(zhuǎn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度指數(shù)(SLE— DAI)評分顯著下降，臟器損傷減輕。

基于目前的研究，干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制可能包括：通過提高樹突狀細(xì)胞活性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群功能，促使Thl/Th2平衡偏向Thl，促進(jìn)Treg細(xì)胞生成，還可抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生。

2022年，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志發(fā)表了《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》，文章概述了多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE患者安全且有效。為了規(guī)范間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用，專家組對間充質(zhì)干細(xì)胞治療SLE的適應(yīng)證、用法、輸注次數(shù)及細(xì)胞數(shù)、輸注前用藥以及輸注后合并用藥，以及在合并妊娠、感染和腫瘤等情況時的應(yīng)用制定了推薦意見。

06干細(xì)胞治療大皰性表皮松解癥的研究進(jìn)展

大皰性表皮松解癥(RDEB)是由于VII型膠原編碼 基因突變所致皮膚和(或)黏膜遺傳性水皰性皮 膚病。Rashidghamat等和Petrof等分別報道了10名RDEB成年患者和患兒經(jīng)靜脈注射MSC后，顯著降低了疾病嚴(yán)重程度，皮膚炎癥和瘙癢、 疼痛癥狀出現(xiàn)短暫但有臨床意義的改善。

另外在最近一項(xiàng)關(guān)于同種異體人臍帶血Msc治療RDEB患者臨床I/IIa期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)患者的紅斑水皰嚴(yán)重程度減輕，水泡計(jì)數(shù)、皮損面積明顯減少，生活質(zhì)量改善顯著。

最近一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示，皮內(nèi)注射“工程化改造”的MSC(engineered MSC)能在RDEB皮膚移植嵌合體中檢測到沉積的新生VII型膠原和錨定纖維密度恢復(fù)。提示其在恢復(fù)RDEB基底膜帶結(jié)構(gòu)方面具有很大的潛力。

總結(jié)和展望

現(xiàn)有的關(guān)于干細(xì)胞與自身免疫性皮膚病的研究，多數(shù)停留在動物實(shí)驗(yàn)和小樣本量臨床研究，隨訪時間較短，研究結(jié)果易產(chǎn)生偏倚。同時，對于間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)自身免疫性皮膚病的具體作用機(jī)制尚未完全研究清楚，因此，需要投入更多高質(zhì)量基礎(chǔ)研究以及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明干細(xì)胞在治療自身免疫性皮膚病中的作用機(jī)制。

此外，有關(guān)干細(xì)胞的用藥方法、劑量、頻次、療程以及安全性等一系列問題也需進(jìn)一步深入研究。

參考資料：宋萌萌,李曦芝,駱志成. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫性皮膚病[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2023,17(2):149-153. DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2023.02.009.

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