經(jīng)過仔細(xì)研究，間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（MSC）在再生醫(yī)學(xué)中具有巨大的潛力。憑借其免疫調(diào)節(jié)和再生特性，間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多譜系分化、旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)的特性，并且可以從各種組織中分離出來，這使得它們成為在許多器官系統(tǒng)中應(yīng)用的關(guān)鍵候選者。為了強(qiáng)調(diào)MSC治療對(duì)一系列臨床適應(yīng)癥的重要性。

本綜述重點(diǎn)介紹了大多數(shù)試驗(yàn)報(bào)告中針對(duì)肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫系統(tǒng)的間充質(zhì)干細(xì)胞特異性研究。此外，還包括臨床試驗(yàn)中使用的不同類型間充質(zhì)干細(xì)胞的更新列表，以及每種類型間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵特征。提到的許多研究都圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞的特性，例如外泌體的使用以及間充質(zhì)干細(xì)胞與其他細(xì)胞類型的共培養(yǎng)。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床用途并不局限于這四個(gè)系統(tǒng)，間充質(zhì)干細(xì)胞的修復(fù)、再生或調(diào)節(jié)其他患病或受傷的器官系統(tǒng)的功能仍在不斷被測(cè)試。這篇綜述提供了臨床試驗(yàn)中間充質(zhì)干細(xì)胞的最新匯編，為間充質(zhì)干細(xì)胞治療領(lǐng)域的改進(jìn)鋪平了道路。

背景

間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（MSC）是具有自我更新、多譜系分化和免疫調(diào)節(jié)能力的成體干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來源分離，包括骨髓、脂肪組織、臍帶、臍帶血、胎盤以及其他組織來源。最初，間充質(zhì)干細(xì)胞被鑒定為骨髓中造血干細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞或支持細(xì)胞。

MSC易于分離且易于獲取，使其成為不同臨床應(yīng)用的理想來源。大量研究展示了MSC在炎癥調(diào)節(jié)中的免疫調(diào)節(jié)和穩(wěn)態(tài)作用，通過細(xì)胞間接觸和旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)展示了這種免疫調(diào)節(jié)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞還表現(xiàn)出生長(zhǎng)因子分泌，并且可以流向受傷區(qū)域。

這些特性加上易于體外擴(kuò)增，使間充質(zhì)干細(xì)胞成為實(shí)驗(yàn)研究、臨床前研究和臨床試驗(yàn)的合適候選者。當(dāng)前的綜述簡(jiǎn)要討論了來自不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的關(guān)鍵特征，并總結(jié)了肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫修復(fù)治療潛力的關(guān)鍵證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療所考慮的每個(gè)器官系統(tǒng)內(nèi)的一些常見疾病方面的臨床效用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定、表征和組織來源

國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì) (ISCT) 制定了定義間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞的四個(gè)最低標(biāo)準(zhǔn)，其中包括成纖維細(xì)胞樣形態(tài)、塑性粘附、多譜系和分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的多潛能能力，以及表達(dá)細(xì)胞表面蛋白 CD73、CD90和CD105，并且缺乏譜系特異性標(biāo)記CD45、CD34、CD14、CD19、CD11b和HLA-DR的表達(dá)。在早期的研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞主要是從骨髓中獲得的。然而，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞研究的擴(kuò)大，人們發(fā)現(xiàn)了其他組織來源，包括脂肪組織、胎盤、羊水、臍帶、牙髓等。此外，這些不同的來源產(chǎn)生了具有獨(dú)特特征的間充質(zhì)干細(xì)胞。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）被認(rèn)為是應(yīng)用最廣泛的，并表現(xiàn)出MSCs的所有典型特征。根據(jù) ClinicalTrials.gov 提供的數(shù)據(jù)，與任何其他來源的MSC相比，該來源的細(xì)胞已用于更多的臨床試驗(yàn)。然而，它們并不容易獲得，因?yàn)榫栀?zèng)者必須經(jīng)歷通常從髂嵴抽取骨髓的痛苦且侵入性的過程。這促使研究人員尋找更容易大量獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞的替代來源。

脂肪組織已成為同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的主要替代來源之一，并且由于其易于分離且可在大量組織中獲得，可用于獲取足夠的原代細(xì)胞，因此正在得到廣泛研究。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Ad-MSCs）可以分化成各種類型的細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞。Ad-MSC的表征揭示了非經(jīng)典標(biāo)記的識(shí)別，包括CD36、CD200和CD274。Ad-MSC需要更大劑量的生長(zhǎng)因子（TGF-β和IGF-1）才能具有與BM-MSC中觀察到的相當(dāng)?shù)能浌切纬煞只芰Α?/p>

源自胎盤的間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛且數(shù)量豐富。除了表達(dá)滿足ISCT最低標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)典細(xì)胞表面標(biāo)志物外，胎盤MSC (P-MSC) 還對(duì)UEA-1（BM-MSC呈陰性）、CD166、CD73、CD44、CD105、CD29和HLA呈陽(yáng)性。同時(shí)CD31、CD34、CD14、CD45和HLA-DR呈陰性。此外，這些細(xì)胞還表達(dá)腎素和flt-1，而BM-MSCs中不表達(dá)它們。胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可以成功分化為多種細(xì)胞類型。然而，同一胎盤來源的間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖能力存在差異，一些胎盤細(xì)胞表現(xiàn)出超過20代的增殖能力，而另一些則僅在10至20代之間增殖。另一種合適的MSC替代來源是人羊水 (AF-MSC)。此外，源自該來源的間充質(zhì)干細(xì)胞比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有更好的自我更新能力，并且具有更高、更快的增殖能力。此外，它們具有更高的分化為肝細(xì)胞和表達(dá)肝臟特異性標(biāo)記物的能力。此外，它們具有與BM-MSC相同的基因穩(wěn)定性和免疫表型。

臍帶和臍帶血是一種方便的MSC來源，因?yàn)樗子诓杉夷殠а獊碓吹腗SC（UCB-MSC）和BM-MSC在免疫表型和形態(tài)方面沒有顯著差異。然而，UCB-MSCs的CD105和CD90表達(dá)較低；與BM-MSC相比，集落頻率較低。此外，UCB-MSC不具有成脂分化能力。盡管如此，與BM-MSCs相比，UCB-MSCs可以培養(yǎng)更長(zhǎng)時(shí)間并且具有更高的增殖能力。UCB來源的MSC的缺點(diǎn)是分離效率低。相反，臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）的分離效率要高得多。UC-MSC在基因表達(dá)方面與BM-MSC相似：當(dāng)比較兩種細(xì)胞類型之間豐富的轉(zhuǎn)錄本時(shí)，只有0.8%在UC-MSC中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)簽在BM-MSC中沒有發(fā)現(xiàn)。另一方面，在 BM-MSC 中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)簽中只有2.9%在UC-MSC中沒有發(fā)現(xiàn)。

牙髓可以成為干細(xì)胞的有效來源，因?yàn)閬碜匀檠姥浪璧母杉?xì)胞比BM-MSC具有更高的增殖能力。此外，源自牙髓的干細(xì)胞 (DP-SC) 具有較高的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、BMP-2、RUNX2和ALP基因表達(dá)。相比之下，BM-MSCs具有更高的成骨分化能力和更高的堿性磷酸酶表達(dá)。DP-SCs比骨髓基質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的牙源分化能力，并且具有更高的礦化率。此外，DP-SC表達(dá)多種干細(xì)胞嵴衍生的表面標(biāo)記，如 GFAP、HNK-1、巢蛋白、P75和S-100，表明它們?cè)醋燥B神經(jīng)嵴細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療應(yīng)用

最近的研究提供的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞不僅通過植入和分化發(fā)揮治療作用，還通過分泌對(duì)其他細(xì)胞發(fā)揮有益作用的生物活性分子來發(fā)揮治療作用。MSC的旁分泌作用可大致分為營(yíng)養(yǎng)作用、免疫調(diào)節(jié)作用和化學(xué)吸引作用。具體而言，已知來自MSC的分泌因子介導(dǎo)血管生成、促有絲分裂、抗纖維化、抗細(xì)胞凋亡、抗疤痕形成和神經(jīng)原性功能（圖1）。研究人員一直在眾多研究中積極使用間充質(zhì)干細(xì)胞，clinicalTrials.gov上列出了超過1476項(xiàng)臨床試驗(yàn)（截至2023年3月），其中大多數(shù)旨在治療肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫相關(guān)疾病（圖2）。參與每種疾病系統(tǒng)的再生或修復(fù)的關(guān)鍵分子參與者如圖所示（圖3）。

在這篇綜述中，我們將討論利用 MSC 治療這四種主要疾病類別的臨床前和臨床研究的結(jié)果。用于特定臨床應(yīng)用的MSC的來源列于表1。

使用從Clinical Trials.gov獲得的MSC臨床試驗(yàn)編號(hào)（截至2023年3月）繪制餅圖，并計(jì)算MSC試驗(yàn)在不同疾病類別中的百分比分布

表1利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種臨床病癥的關(guān)鍵研究列表

結(jié)論

由于其多譜系分化、增殖能力、分泌因子以及相對(duì)容易從不同身體部位分離，MSC 可應(yīng)用于多種情況。此外，人們還積極努力優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的給藥和疾病治療技術(shù)。許多臨床試驗(yàn)使用了不同劑量的MSC，比較了不同來源的MSC的有效性，使用MSC的外泌體代替實(shí)際細(xì)胞，并將MSC與其他物質(zhì)/細(xì)胞結(jié)合。

盡管這篇綜述論文的重點(diǎn)是損害肌肉骨骼、神經(jīng)、心血管和免疫系統(tǒng)的疾病，但間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)并不局限于這四個(gè)系統(tǒng)，它們正在更多領(lǐng)域進(jìn)行測(cè)試。因此，再生醫(yī)學(xué)中需要進(jìn)一步研究間充質(zhì)干細(xì)胞以有效治療疾病/病癥。

參考資料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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