背景：中風是全世界死亡和永久性殘疾的主要原因之一。然而，目前的中風治療效果有限。因此，迫切需要一種新的治療方法。干細胞療法是治療中風患者的尖端療法。

近日，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院康復醫(yī)學科在《Front Pharmacol》在線發(fā)表近些年干細胞在治療腦卒中的臨床研究成果，本研究獲取了2004年至2022年間全球關于中風干細胞的科學研究，以及有關出版物產(chǎn)出、國家/地區(qū)、機構(gòu)、作者/公司的定量信息。被引作者、期刊/共同被引期刊、共同被引和突發(fā)參考文獻、關鍵詞和突發(fā)關鍵詞。本研究旨在通過綜合這些調(diào)查的研究方向和新興主題來突出該領域的研究熱點。

方法：我們使用Web of Science核心合集檢索2004年至2022年間發(fā)表的有關中風干細胞的相關文章。使用CiteSpace、VOSviewer和R軟件包“bibliometrix”進行分析，以確定出版物產(chǎn)出、國家/地區(qū)、機構(gòu)、作者/共同被引作者、期刊/共同被引期刊、共同被引參考文獻和關鍵詞。最終，6,703條記錄被納入分析。具體文獻篩選流程見圖1。

結(jié)果：文獻計量分析中總共納入了6,703篇出版物。2004年至2022年間，引用總數(shù)顯著且迅速增加，其中2008年至2009年期間的增長最為明顯。就國家而言，美國是出版物最多的國家，其次是中國。從機構(gòu)和作者來看，產(chǎn)出最多的機構(gòu)是南佛羅里達大學，其次是奧克蘭大學和上海交通大學，作者中產(chǎn)出最多的是Chopp, M和Borlongan, Cesario V。期刊方面，《Cell Transplantation》發(fā)表量最高，其次是《Brain Research》。至于參考文獻，“間充質(zhì)干細胞作為營養(yǎng)介質(zhì)”被引用的次數(shù)最多（2,082條），而題為“神經(jīng)元替代來自成人腦中的內(nèi)源性前體中風后”的文章具有最強的突發(fā)性（強度=81.35）。過去十年出現(xiàn)的熱門詞匯包括“粘附分子”、“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”、“細胞外囊泡”、“多能干細胞”、“信號通路”、“可塑性”和“外泌體”。

詳細結(jié)果

出版物產(chǎn)出的時間趨勢

可以看出圖2，直方圖和曲線展示了兩個趨勢：每年發(fā)表的論文總數(shù)和引用次數(shù)。這兩種趨勢隨著時間的推移而增長，說明了該領域研究的發(fā)展方向。2004年至2021年間，引用次數(shù)顯著且迅速增加，表明干細胞在中風中的研究引起了人們的興趣。2004年至2007年，文獻數(shù)量快速增長，2009年更是大幅增長。不過，2010年至2017年的文章數(shù)量保持相對穩(wěn)定。2020年是近年來發(fā)表數(shù)量最多的一年，峰值為515篇。雖然2022年的數(shù)據(jù)尚未完成，但預計將呈現(xiàn)出與上年相比，呈溫和趨勢。

圖2：中風干細胞研究的年度出版物趨勢。2022年的數(shù)據(jù)不完整。

國家/地區(qū)貢獻

從地域分布來看，共發(fā)表文獻6,703篇，來自94個不同的國家和地區(qū)；表格1顯示該類別中排名前10的國家/地區(qū)?？梢钥闯鰣D3B和補充圖S1，我們還使用VOSviewer對國家或地區(qū)進行可視化分析。美國發(fā)表論文最多（1,555篇，占25.61%），其次是中國（738篇，占12.15%）和日本（714篇，占11.76%），表明這三個國家在該領域發(fā)揮著至關重要的作用。然后利用每個國家出版物的數(shù)量和之間的聯(lián)系來創(chuàng)建一個協(xié)作網(wǎng)絡（圖3A）。對這一領域出版物數(shù)量最多的30個國家進行了國家合作分析（圖3C）。從總鏈接強度來看，排名前五的國家/地區(qū)為美國、中國、日本、德國、韓國。

深藍色表示合作率越高，聯(lián)系線越寬，兩國之間的合作率越高。(B)腦卒中干細胞領域國家/地區(qū)分布。圓圈的大小代表國家或地區(qū)發(fā)表的文章數(shù)量，線條代表國家或地區(qū)之間的合作。線條的粗細反映了合作的頻率。線越粗，合作越強。

機構(gòu)貢獻

在表2，生產(chǎn)力最高的前10名機構(gòu)按生產(chǎn)力排名。中國和美國是僅有的兩個生產(chǎn)率最高的國家。最多產(chǎn)的機構(gòu)是南佛羅里達大學（164篇出版物，占2.70%），其次是奧克蘭大學（151篇出版物，占2.49%），然后是上海交通大學（129篇出版物，2.12%）。機構(gòu)聚類分析見圖4A。還可以觀察到機構(gòu)之間緊密且持續(xù)的互動。其中，合作較多的機構(gòu)為奧克蘭大學、亨利·福特醫(yī)院、亨利·福特健康科學中心，其次是札幌醫(yī)科大學和耶魯大學。在圖4B，我們使用VOSviewer分析了過去5年發(fā)表的文章數(shù)據(jù)。例如，哈佛大學較早開始該領域的研究，并且過去發(fā)表的文章比最近多得多。相比之下，首都醫(yī)科大學進入該領域較晚，近期發(fā)表的文章數(shù)量較多。從聚類分析圖中可以看出，紅色和淺藍色圓圈表示主要是中國機構(gòu)。結(jié)合視覺時間線可以看出，中國機構(gòu)以黃色為主，表明進入該領域較晚或近期發(fā)表文章數(shù)量較多。

研究熱點的關鍵主題

使用聚類分析對所包含的關鍵詞進行聚類并總結(jié)研究主題可能有助于相關研究人員識別熱門話題并幫助學者更好地理解當前的科學問題。我們使用 VOSviewer 將關鍵字聚類為八個，如圖5A：干細胞的起源和行為（紅色）、中風的病理生理過程（綠色）、中風的治療和干細胞的應用（紫色）、中風后干細胞治療的效果（淺藍色）、構(gòu)成中樞神經(jīng)的細胞系統(tǒng)和病理生理變化（橙色），與干細胞治療相關的其他疾?。ㄗ厣饷隗w和作用機制（黃色），其他（海藍色）。

圖5：(A)關鍵詞共現(xiàn)的聚類。圖中的圓圈和標簽構(gòu)成一個單元，不同顏色的單元構(gòu)成不同的簇(B)中風干細胞相關引用爆發(fā)最強的前25個關鍵詞的CiteSpace可視化圖。

同時，我們進行了一系列關鍵詞突發(fā)檢測。為了評估干細胞在中風研究中的發(fā)育，研究人員使用了一種名為“關鍵詞爆發(fā)檢測”的方法，即識別在特定時間段內(nèi)經(jīng)常出現(xiàn)的短語。表6表明本研究中出現(xiàn)頻率較高的術語，除了“中風”（1538）之外，還包括“缺血”（801）、“神經(jīng)發(fā)生”（660）、“腦缺血”（553）、“間充質(zhì)干細胞”（549） ）和“神經(jīng)干”（541）。進一步分析突出的關鍵詞。列出前25個關鍵詞圖8B按時間順序排列，突發(fā)強度最大。從圖中可以看出，近5年爆發(fā)的關鍵詞主要集中在“細胞外囊泡”、“炎癥調(diào)節(jié)”和“細胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)”。

該領域受到廣泛關注的關鍵詞出現(xiàn)較早，如腦缺血、再生、NSC、內(nèi)皮祖細胞、細胞凋亡、細胞治療等。近十年來新興的熱詞包括粘附分子、間充質(zhì)基質(zhì)細胞、細胞外囊泡、多能干細胞、信號通路、可塑性、外泌體等。

全球干細胞治療腦卒中的研究趨勢

本研究旨在對過去18年中風干細胞的研究進行文獻計量分析。引用次數(shù)每年都在穩(wěn)步增長，其中2008-2009年期間呈現(xiàn)出最明顯的增長模式。2008年之前，該領域平均每年發(fā)表150篇論文。2009年至2022年，發(fā)表論文數(shù)量逐漸增加，平均每年發(fā)表論文350篇。2020年發(fā)表的文章數(shù)量達到峰值515篇。這些發(fā)現(xiàn)表明，干細胞治療中風的研究近年來越來越受到世界各地研究人員的關注，該研究領域目前正處于穩(wěn)步發(fā)展階段。

在中風干細胞研究方面排名前三的國家是美國、中國和日本。排名前十的國家有四個歐洲國家、四個亞太國家和兩個美洲國家。此外，前10名的研究機構(gòu)中，有5家是美國的，其余5家是中國的。我們觀察到德國、日本、中國和美國這四個國家之間的密切配合。中國還積極與日本、加拿大和英國合作。上海交通大學、首都醫(yī)科大學、哈佛大學等學術機構(gòu)之間合作良好。盡管奧克蘭大學在論文發(fā)表方面排名第二，但人們發(fā)現(xiàn)它與其他大學的合作有限。這種合作對于這些大學的長期學術進步是有害的。因此，確實有必要多國研究機構(gòu)密切合作、交流，共同推動中風干細胞治療。

干細胞治療腦卒中的作用機制

干細胞與再生機制：可以看出表6“神經(jīng)發(fā)生”、“血管發(fā)生”、“神經(jīng)干細胞”是目前干細胞再生研究的熱點。神經(jīng)和腦血管再生對于中風恢復至關重要。

神經(jīng)干細胞的發(fā)現(xiàn)為中風神經(jīng)和血管再生提供了一種新的有前景的療法。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞起源于常見的未成熟NSC，被定義為自我更新和多能細胞，可以分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞不僅存在于發(fā)育中的大腦中，而且還存在于成熟的哺乳動物大腦中。許多研究表明，NSC可以替代丟失的神經(jīng)元并恢復神經(jīng)元回路的連接，有助于改善大鼠中風和腦損傷的恢復。移植的NSC可以防止神經(jīng)元凋亡，在大腦內(nèi)外發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并增加內(nèi)源性神經(jīng)元再生和血管生成。許多研究評估了移植外源性神經(jīng)干細胞對患有腦缺血性中風的臨床前動物的治療效果和安全性。

抗氧化、抗炎機制：近年來，關于“氧化應激”和“炎癥”的研究逐漸流行，表明學者們對干細胞的研究進入了更深層次?！把趸瘧ぁ焙汀把装Y”是2020年至2022年引用次數(shù)最多的前25個關鍵詞之一。

近年來，已證明干細胞療法是抑制中風后炎癥和氧化應激的潛在成功治療方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，在腦缺血應激下，間充質(zhì)干細胞可降低細胞氧化應激水平，并提高神經(jīng)元細胞的細胞內(nèi)鈣和活性氧。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，干細胞可以提高線粒體轉(zhuǎn)移的有效性，以改善氧化磷酸化，減輕細胞氧化應激水平，進而減輕缺血性損傷引起的腦損傷級聯(lián)反應?；谏鲜鲇懻?，通過降低氧化應激程度并將健康線粒體轉(zhuǎn)移至受損細胞，干細胞在缺血性中風中發(fā)揮其抗氧化能力。在抑制炎癥方面，最近的研究表明，干細胞可以調(diào)節(jié)缺血腦中的免疫細胞浸潤和極化，從而減輕神經(jīng)炎癥。

干細胞和細胞外囊泡：間充質(zhì)干細胞”是當前干細胞類型選擇的研究熱點之一。MSC治療已被證明可以減輕炎癥、促進神經(jīng)發(fā)生、抑制血管生成和細胞凋亡，從而改善神經(jīng)元缺陷、神經(jīng)網(wǎng)絡重建和神經(jīng)功能。崔杰等人發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可以減少中風大鼠的神經(jīng)損傷并增強軸突再生。此外，間充質(zhì)干細胞通過顯著增強活力、運動性和網(wǎng)絡形成，基于分泌的血管生成因子發(fā)揮血管生成作用。研究表明，干細胞可以通過增強抗炎細胞因子的保護作用或執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)功能（例如中性粒細胞和小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)）來促進神經(jīng)修復。

近年來，研究人員還發(fā)現(xiàn)，使用干細胞產(chǎn)生的外泌體可能是干細胞的替代策略。外泌體的納米級特性使其能夠有效地分散到全身并穿過血腦屏障。此外，它可以模仿干細胞和其他支持細胞的再生能力。當干細胞檢測到微環(huán)境的變化（例如“炎癥”或“氧化應激”）時，它們會釋放外泌體與其他細胞進行交流。外泌體已被證明可用于調(diào)節(jié)中風后炎癥、神經(jīng)血管重塑、血管生成、神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性以及細胞凋亡和自噬控制。一些作者認為，外泌體可以作為天然生物標志物來衡量神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)的嚴重性。

干細胞治療腦卒中的臨床應用前景

基礎科學和動物模型為臨床中推進中風干細胞療法奠定了基礎。NSC移植主要用于治療中風后慢性期。在一項臨床試驗中，對中風后6個月至5年內(nèi)的患者進行NSC移植表明NSC系CTX0E03的嵌入式輸送是安全的，并表明神經(jīng)功能得到改善。然而，這項研究僅針對11名男性進行；因此，需要進一步研究，包括女性患者和更大的患者群體。

另一項PISCES兩項研究納入了40歲以上在缺血性中風后2-13個月出現(xiàn)明顯上肢運動缺陷的成年人，其中23名患者接受了CTX細胞移植，他們的上肢功能在3、6和12個月時得到改善。隨后，PISCES-3研究招募了約130名中風后6至24個月內(nèi)出現(xiàn)中度至重度功能障礙的患者。主要結(jié)果是術后6個月改良Rankin量表 (mRS) 評分的改善。然而，由于與采集胎兒神經(jīng)干細胞相關的倫理問題，以及捐贈者數(shù)量有限，限制了其應用。

大量臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)證明間充質(zhì)干細胞治療中風的可行性，干細胞治療的臨床應用令人期待。大多數(shù)臨床試驗都評估了間充質(zhì)干細胞治療中風的有效性和安全性。間充質(zhì)干細胞，尤其是骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，在臨床試驗中應用最為廣泛。

此外，大多數(shù)相關臨床試驗僅納入少數(shù)患者（n<100），缺乏大型多中心隨機對照試驗；因此，需要進一步研究以確定間充質(zhì)干細胞治療中風的有效性和安全性，并確定最佳細胞濃度、時間、患者選擇標準（年齡、中風亞型和損傷面積）以及常規(guī)臨床用途的聯(lián)合治療。

大多數(shù)關于外泌體的研究都集中在動物和體外實驗上。

根據(jù)現(xiàn)有信息，一些臨床研究已使用外泌體來治療中風。截至2022年8月，公共臨床試驗數(shù)據(jù)庫中僅提供三項涉及中風患者的臨床試驗（https://clinicaltrials.gov/）。一項研究評估了接受同種異體MSC 衍生的外泌體治療的急性缺血性中風患者的改善情況。在另一項研究中，研究了血液細胞外囊泡對接受康復治療的中風患者的診斷價值。最終研究旨在確定針灸誘導的外泌體如何幫助治療中風后癡呆癥。

此外，一項隨機臨床試驗表明，在惡性大腦中動脈梗塞后，局部注射同種異體胎盤MSC產(chǎn)生的外泌體是安全的。這些數(shù)據(jù)表明，外泌體療法是臨床轉(zhuǎn)化應用中一種新的有前景的中風策略。總之，盡管外泌體的治療效果、生物安全性、動力學和生物分布仍需深入研究，但其再生和修復能力為中風的治療提供了新的可能性。

結(jié)論

這項分析有助于研究人員確定2004-2022年中風干細胞研究的新趨勢和研究熱點。發(fā)表論文數(shù)量的穩(wěn)步增長表明，全球?qū)W術界對中風干細胞的研究越來越重視。發(fā)表論文數(shù)量最多的前三個國家是中國、美國和日本。影響最大的期刊、機構(gòu)和作者分別是《細胞移植》、佛羅里達州立大學和Chopp, M.。

干細胞在腦卒中研究中的熱點關鍵詞包括 “神經(jīng)發(fā)生”、”血管生成”、”間充質(zhì)干細胞”、”氧化應激”、”炎癥”、”外泌體 “和 “細胞外囊泡”，這些關鍵詞在未來很可能成為研究熱點。值得注意的是，干細胞有許多積極作用，如神經(jīng)保護、增強血管生成和神經(jīng)再生、減輕炎癥和免疫反應等；然而，減輕中風造成的損害的主要機制仍不清楚。臨床挑戰(zhàn)可能包括復雜因素，如年齡、中風亞型和中風嚴重程度的影響，所有這些因素都會影響干細胞療法的療效。未來，要成功制定治療方案，必須仔細考慮所有復雜因素。

參考資料：Zhang Q, Zeng Y, Zheng S, et al. Research hotspots and frotiers of stem cells in stroke: A bibliometric analysis from 2004 to 2022. Frontiers in Pharmacology. 2023 ;14:1111815. DOI: 10.3389/fphar.2023.1111815. PMID: 36937837; PMCID: PMC10020355.

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