出血性中風(fēng) (HS) 是一種致命疾病，1個(gè)月死亡率為40%，1年死亡率為54%。鑒于全球高血壓發(fā)病率不斷上升，熱射病通常由高血壓和隨后的血管損傷引起，對(duì)人們來(lái)說(shuō)是一個(gè)巨大的風(fēng)險(xiǎn)。

高危人群包括老年患者、男性、腦淀粉樣蛋白血管造影患者和亞裔患者。生活方式調(diào)整，如戒煙、減少飲酒、減肥飲食和血壓管理可以降低熱射病風(fēng)險(xiǎn)，但可能需要比藥物方法更長(zhǎng)的時(shí)間才能發(fā)揮作用。然而，藥物治療不適用于HS。鑒于眾多危險(xiǎn)因素和高發(fā)病率，需要對(duì)HS治療進(jìn)行大量研究工作。

通常，一線HS治療重點(diǎn)是控制出血和維持顱內(nèi)壓。然而，HS后功能改善的治療方法仍有待確定。雖然更迅速實(shí)施的療法可以調(diào)節(jié)原發(fā)性腦損傷，但繼發(fā)性細(xì)胞死亡介質(zhì)，如興奮性毒性、氧化應(yīng)激、自由基積累、線粒體功能障礙、神經(jīng)發(fā)生受損、血管生成、血管生成和炎癥，是治療設(shè)計(jì)中需要考慮的因素。一種對(duì)于HS治療可能具有革命性的治療途徑涉及利用干細(xì)胞 (SC) 的再生、抗炎和抗氧化特性。我們小組最近的工作回顧了胚胎、成人組織來(lái)源（即造血、骨髓來(lái)源、內(nèi)皮祖細(xì)胞和非常小的胚胎樣SC）、神經(jīng)、胚胎外、并誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)HS后發(fā)生的大量神經(jīng)炎癥反應(yīng)。本次審查將擴(kuò)展之前的工作，提供了2020年至2022年干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)的最新進(jìn)展的最新進(jìn)展（圖1）。

SC的治療進(jìn)展令人興奮，這種持續(xù)的創(chuàng)新動(dòng)力可能會(huì)帶來(lái)HS治療的突破性發(fā)現(xiàn)。最近的研究進(jìn)一步闡明了SC治療HS的潛力（表1）。

HS的一個(gè)主要病理現(xiàn)象是紅細(xì)胞廢物（如血紅素和鐵）的積累。這些代謝物會(huì)誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生和鐵變態(tài)反應(yīng)（依賴鐵的細(xì)胞死亡）。這些代謝物誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生和鐵死亡（鐵依賴性細(xì)胞死亡）。鐵死亡通過(guò)活性氧產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化放大氧化損傷、線粒體變化和炎癥途徑。然而，來(lái)自內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC-EX) 的miR-137過(guò)表達(dá)外泌體可通過(guò)減少鐵死亡來(lái)減輕HS細(xì)胞系模型中的細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙。

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的一氧化碳預(yù)處理還可通過(guò)核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子 2 (Nrf2) 抗氧化信號(hào)通路和Nf-kB炎癥通路抑制來(lái)調(diào)節(jié)HS后的氧化損傷。同樣通過(guò)Nrf2，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 通過(guò)在共培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)Nrf2來(lái)減輕HS損傷。共培養(yǎng)細(xì)胞中Cx43表達(dá)增加，同時(shí)BM-MSC中波形蛋白上調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了未來(lái)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Cx43/Nrf2通訊和星形膠質(zhì)細(xì)胞間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)換的研究。這些表型轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是腦出血后BM-MSC發(fā)揮治療作用的潛在機(jī)制。

人臍帶沃頓氏膠源性間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 也可能為腦出血 (ICH) 提供治療益處。在中度而非重度ICH大鼠模型中使用hUC-MSC治療可減少血腫量。然而，這些細(xì)胞并未在大鼠模型中表現(xiàn)出顯著的功能改善。該小組進(jìn)一步闡明了hUC-MSC在ICH中的應(yīng)用，研究了ICH誘導(dǎo)后1小時(shí)內(nèi)SC遞送是否會(huì)具有更好的治療效果。不幸的是，急性治療并不能改善22天生存率、運(yùn)動(dòng)功能或血腫量。

有趣的是，這些細(xì)胞向脾臟和肺部的遷移比向大腦的遷移更多。雖然這可能是干細(xì)胞為減輕中風(fēng)引起的外周炎癥所做的努力，但應(yīng)開展進(jìn)一步研究，引導(dǎo)干細(xì)胞直接向出血損傷部位遷移。有了適當(dāng)?shù)倪w移模式，這些hUC-間充質(zhì)干細(xì)胞可能釋放出更大的治療能力。最近利用干細(xì)胞改善動(dòng)物模型中HS損傷的研究為臨床應(yīng)用提供了希望。

表1：該表舉例說(shuō)明了有關(guān)使用干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)的研究。（ND=未描述）。

在提高干細(xì)胞治療HS的活力方面也取得了進(jìn)展。此外，這種細(xì)胞因子可提高神經(jīng)元前體細(xì)胞的存活率，增加突觸生成，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，最終促進(jìn)神經(jīng)再生。這些發(fā)現(xiàn)可能適用于HS的干細(xì)胞治療，鼓勵(lì)干細(xì)胞減輕中風(fēng)損傷。

電針（EA）是一種利用電流刺激中風(fēng)后恢復(fù)的療法，也有望改善間充質(zhì)干細(xì)胞 （MSC）的功能。電針治療大鼠ICH，同時(shí)給予間充質(zhì)干細(xì)胞，可增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)元樣分化以及間充質(zhì)干細(xì)胞BDNF和NGF的表達(dá)。與只使用一種療法的大鼠相比，使用EA和間充質(zhì)干細(xì)胞治療HS的大鼠模型在功能、神經(jīng)元存活、組織恢復(fù)和腦損傷方面也有改善。這些研究為未來(lái)使用這些SC強(qiáng)化技術(shù)進(jìn)行臨床應(yīng)用提供了大量證據(jù)。

雖然其中許多研究是在動(dòng)物身上進(jìn)行的，但最近也正在進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)（表2）。在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風(fēng)”或“ICH”或“腦出血”和“干細(xì)胞”?，顯示過(guò)去兩年中只有五項(xiàng)研究，但沒(méi)有一項(xiàng)有可用的結(jié)果。

一組正在測(cè)量近期ICH患者施用MSC后的神經(jīng)退行性變、功能和炎癥調(diào)節(jié)(NCT03371329)。另一組正在通過(guò)鼻內(nèi)或靜脈注射BMSC來(lái)治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括HS (NCT02795052)。一項(xiàng)研究基底節(jié)血腫治療是在立體定向抽吸后使用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(NCT04074408)。

雖然不直接施用干細(xì)胞，但米拉貝隆正在腦出血患者中進(jìn)行研究，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)β3激動(dòng)作用刺激骨髓單核細(xì)胞增殖(NCT05369351)。同樣通過(guò)間接給藥，患有腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒正在接受母乳干細(xì)胞的治療（NCT04225286）。正如Kim等人所述，2020年之前已有強(qiáng)有力的臨床研究背景，這些研究已將干細(xì)胞用于治療HS。（2022）。然而，隨著干細(xì)胞技術(shù)的最新進(jìn)展，需要采取更多新的舉措。

表2：該表舉例說(shuō)明了2020年至2022年期間通過(guò)在ClinicalTrials.gov上搜索“出血性中風(fēng)”或“ICH”或“腦出血”和“干細(xì)胞”找到的臨床試驗(yàn)更新。（ND=未描述）。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療出血性腦中風(fēng)

干細(xì)胞治療腦出血后遺癥方面我國(guó)也取得了一定的進(jìn)展。

2008年，海軍總醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦立體定向移植干細(xì)胞治療了16名腦出血患者，手術(shù)后6個(gè)月臨床癥狀改善，有效率達(dá)81.25%(13例/16例)，本組16例術(shù)前FIM評(píng)分平均為90.21±2.32，術(shù)后1個(gè)月為92.76±1.89，術(shù)后6個(gè)月平均為96.37±3.83。各組比較差異有顯著性意義。治療1個(gè)月后，功能獨(dú)立性評(píng)分高于治療前(P<0.05)，而治療6個(gè)月后FIM評(píng)分高于1個(gè)月評(píng)分，差異有顯著性意義(P<0.01)。

2011年1月至2013年9月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)100例老年腦出血患者進(jìn)行分組，兩組各50例，治療組50例在腦出血后6個(gè)月在立體定向下行自體干細(xì)胞移植治療，顯示兩組FIM評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們也希望在腦出血治療方面，能盡早出現(xiàn)干細(xì)胞的臨床申報(bào)。

結(jié)論

使用干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)具有令人難以置信的治療潛力，但是，在將這些治療方法確立為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之前，仍需要進(jìn)一步的臨床前研究和最終的臨床應(yīng)用。最近的研究繼續(xù)強(qiáng)化了干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)的論據(jù)，這項(xiàng)工作建立在之前的綜述基礎(chǔ)上，支持需要更多地關(guān)注干細(xì)胞用于出血性中風(fēng)的研究。

參考資料：Emerging regenerative medicine for hemorrhagic stroke: An update on stem cell therapies

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/j.hest.2022.07.001

Published Print: 2023-03

Update policy: https://doi.org/10.1016/elsevier_cm_policy

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