干細(xì)胞是未分化的細(xì)胞，具有增殖（自我更新）和分化成各種成熟細(xì)胞類型（多能）的能力。在最佳的離體條件下，可以刺激干細(xì)胞再生并分化為特定的細(xì)胞類型。干細(xì)胞有多種來源，包括但不限于骨髓、外周血、脂肪組織和臍帶血。

干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過促進(jìn)組織再生和/或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來降低發(fā)病率和死亡率?；诟杉?xì)胞的療法可以是自體療法，即使用患者的細(xì)胞；也可以是同種異體療法，即使用來自健康捐贈者的細(xì)胞進(jìn)行治療。因此，基于干細(xì)胞的療法在治療各種兒科疾病的研究和臨床治療平臺中引起了極大的興趣。研究干細(xì)胞治療兒科疾病的安全性和有效性的臨床試驗數(shù)量的增加導(dǎo)致了供體選擇、細(xì)胞來源和管理護(hù)理方面的進(jìn)步。

在這篇文獻(xiàn)綜述中（圖1），我們討論了細(xì)胞療法的不同來源以及兒科疾病的廣泛細(xì)胞療法試驗。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床試驗。

我們納入了當(dāng)前研究興趣日益濃厚的非血液學(xué)兒科疾病，以及細(xì)胞治療應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。該綜述將主要討論和關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、骨髓單核細(xì)胞（MNC）、多能成體祖細(xì)胞（MAPC）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）、臍帶血細(xì)胞（UCBC）在兒科疾病中的臨床前和臨床應(yīng)用。該綜述將涵蓋兒科神經(jīng)、肌肉骨骼、肺、心臟和移植物與宿主疾?。℅vHD）。對于提到的每種特定疾病，我們將根據(jù)所研究的細(xì)胞干的類型討論臨床前和臨床研究。我們還重點介紹了與每種疾病相關(guān)的不同干細(xì)胞來源、給藥方法和治療方法。

方法 （表格1）

PubMed數(shù)據(jù)庫于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題詞 (MeSH) 術(shù)語（“干細(xì)胞”或“干細(xì)胞療法”）和年齡過濾器（兒童：出生–18歲）進(jìn)行檢索。我們的檢索僅限于2000年至2022年期間出版的英文出版物。我們的搜索考慮了臨床前、動物模型研究、臨床試驗、病例報告、觀察性研究和系統(tǒng)分析。我們的搜索結(jié)果為 3,812篇文章。經(jīng)過第一輪摘要篩選，隨后進(jìn)行全文篩選，本次綜述納入了38篇相關(guān)研究。

此外，我們還納入了已完成的臨床試驗以及臨床試驗的可用結(jié)果。政府?dāng)?shù)據(jù)庫。搜索詞使用了“干細(xì)胞”和年齡過濾器（年齡0-17歲）。檢索結(jié)果包括87項臨床試驗和1項觀察性研究。無結(jié)果而終止的研究以及未招募年齡<18歲患者的研究被排除在外，而包括兒童和成人的研究均納入本次評價。在干細(xì)胞移植或治療后進(jìn)行的不以干細(xì)胞為主要目標(biāo)的研究被排除在本次審查之外。

我們的審查僅限于下面討論的特定預(yù)選疾病。根據(jù)該領(lǐng)域研究興趣的增加和進(jìn)展，對PubMed搜索結(jié)果進(jìn)行首次全面審查后選擇疾病。我們的搜索策略僅限于使用的MeSH術(shù)語“干細(xì)胞”，這可能限制并排除了將 MSC稱為基質(zhì)細(xì)胞的研究。

干細(xì)胞移植治療兒科疾病的細(xì)胞來源（圖1）

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC是具有多譜系分化特性的基質(zhì)細(xì)胞，能夠在刺激因素下分化成各種組織，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種組織中提取，最常見的是骨髓、脂肪組織和臍帶。

MSCs最初被用作治療GvHD的細(xì)胞療法，此后MSCs細(xì)胞療法已應(yīng)用于多種炎癥性疾病，如膿毒癥、慢性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷和支氣管肺發(fā)育不良（BPD）。MSC治療被認(rèn)為是安全可行的。隨機臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)MSC與急性輸注毒性、感染、死亡率或腫瘤形成風(fēng)險之間沒有聯(lián)系。然而，經(jīng)過長達(dá)90個月的隨訪，MSC與短暫發(fā)熱之間存在顯著聯(lián)系。目前，clinicaltirals.gov上注冊了381項研究MSC對各種疾病的治療潛力和副作用的臨床試驗；在這381項研究中，只有61項針對兒科人群。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞

在正常成人BM的單核部分，已發(fā)現(xiàn)許多非造血系細(xì)胞或可發(fā)育成非造血細(xì)胞的細(xì)胞。MNCs是多種類型細(xì)胞的組合，包括造血祖細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。骨髓來源的MNCs（BMMNCs）在組織水平產(chǎn)生大量抗炎細(xì)胞因子和生長因子。產(chǎn)生的細(xì)胞因子和生長因子可抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)存活細(xì)胞，減少纖維化，刺激細(xì)胞募集，并具有抗炎特性。此外，BMMNCs通過介導(dǎo)常駐祖細(xì)胞，刺激血管生成和組織再生。

CD133+細(xì)胞是BMMNCs的一個亞群，已在體內(nèi)和體外證實能分化為中胚層、外胚層和內(nèi)胚層來源的組織。這些細(xì)胞移植到動物模型后可產(chǎn)生多系造血和再生各種器官細(xì)胞，如肝、肺、腸道、肌肉和內(nèi)皮細(xì)胞。BMMNCs和CD133+細(xì)胞類型最近被用于新型治療應(yīng)用，包括治療缺血性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如創(chuàng)傷性腦損傷。

MAPC

MAPC是成體非造血干細(xì)胞的一種亞型，可以從骨骼或肌肉組織中分離出來。MAPC具有與MSC不同的表型和分化潛力，其特點是具有更高和更穩(wěn)定的端粒酶活性、擴展的擴增潛力。MAPCs可以在體外和體內(nèi)分化成各種細(xì)胞類型，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮樣細(xì)胞。與MSC相比，MAPC表達(dá)較低水平的I類主要組織相容性復(fù)合體 (MHC)。由于其獨特的特性，MAPC已在多項臨床試驗中作為移植物抗宿主、TBI和心血管疾病的細(xì)胞療法的來源進(jìn)行了研究。

神經(jīng)干細(xì)胞

NSC是神經(jīng)系統(tǒng)的原始細(xì)胞，可以分化為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中所有神經(jīng)譜系的更特化的細(xì)胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。室下區(qū) (SVZ) 被認(rèn)為是NSC最豐富的來源，隨后增殖為神經(jīng)母細(xì)胞。神經(jīng)母細(xì)胞遷移到嗅球并分化成中間神經(jīng)元的亞型。研究證實了NSC的免疫調(diào)節(jié)特性。在用NSC治療后的研究中還觀察到通過減少實質(zhì)壞死和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成的神經(jīng)保護(hù)作用。

臍帶干細(xì)胞

臍帶被認(rèn)為是一種廢棄物，但卻是造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的重要來源。臍帶血最早被用作治療血液病的造血干細(xì)胞來源。同種異體臍帶血干細(xì)胞移植利用率的增加是由于干細(xì)胞的快速可用性，與骨髓干細(xì)胞移植相比，臍帶血干細(xì)胞移植早25-36天。

此外，UBC干細(xì)胞和供體之間可容忍1或2個人類白細(xì)胞抗原(HLA)(HLA-A、B和DR)抗原不匹配。對HLA匹配要求不嚴(yán)格，增加了作為移植造血細(xì)胞替代來源的利用率。多項研究證實，與骨髓移植相比，臍血移植的兒童GvHD發(fā)生率較低。UCB干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)和免疫調(diào)節(jié)療法中的應(yīng)用正在興起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腦性麻痹(CP)和成骨不全癥(OI)等各種臨床試驗，研究了UCB干細(xì)胞治療的有效性和安全性。臍帶血的可獲得性、對HLA錯配的高耐受性和減少GvHD都是采用臍帶血進(jìn)行干細(xì)胞治療的優(yōu)勢。

沃頓氏果凍 (WJ)

WJ是臍帶內(nèi)圍繞臍動脈和靜脈的果凍狀物質(zhì)。它由膠原蛋白細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 和嵌入可溶性多糖的糖蛋白微纖維、透明質(zhì)酸 (HA) 和干細(xì)胞組成。HA在許多生物過程中發(fā)揮作用，例如血管生成和祖細(xì)胞的增殖/分化。此外，膠原蛋白基質(zhì)具有高度相容性，可支持多種細(xì)胞類型。在WJ樣本中檢測到生長因子 [胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 (IGFBP)、TGF-α]、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子、穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子以及與傷口愈合相關(guān)的細(xì)胞因子。與其他生物制劑相比，WJ被發(fā)現(xiàn)具有更高含量的這些因子，使其在再生醫(yī)學(xué)和減少炎癥方面具有巨大的治療潛力。

心球源性細(xì)胞 (CDC)

CDC是心臟祖細(xì)胞，可以分化為三種細(xì)胞類型：心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。CDC從經(jīng)皮心內(nèi)膜心肌活檢中獲得，然后在體外生長以產(chǎn)生功能性CDC。戴維斯等人的一項研究。在小鼠模型中顯示了 CDC的再生能力。已有四項已完成的I期試驗將CDC納入患者體內(nèi)，并取得了可喜的結(jié)果。

干細(xì)胞療法治療兒科疾病的臨床試驗

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷

TBI是由于外部損傷導(dǎo)致大腦損傷和炎癥而發(fā)生的。TBI的特點是急性期炎癥，可引發(fā)慢性繼發(fā)性神經(jīng)炎癥的細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)。在美國，2014年報告了287萬例TBI病例，其中超過837,000例涉及兒科。在美國，估計有1350萬人因創(chuàng)傷性腦損傷而致殘。使用BMMNC、MAPC和MSC進(jìn)行治療性干細(xì)胞療法在改善預(yù)后和限制繼發(fā)性損傷方面顯示出有希望的結(jié)果。干細(xì)胞療法已被證明可以調(diào)節(jié)TBI中的細(xì)胞反應(yīng)和炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

BMMNCs細(xì)胞療法

在患有TBI的兒科患者的急性損傷環(huán)境中進(jìn)行了一項使用BMMNC的臨床試驗。一期臨床試驗納入了25名患者，證明在急性損傷情況下進(jìn)行急性骨髓采集和輸注是安全可行的。此外，細(xì)胞療法與6個月后功能結(jié)果的逐步改善相關(guān)。此外，在隨訪中，接受BMMNC治療的患者并未出現(xiàn)預(yù)期的TBI后進(jìn)行性CNS組織損失。細(xì)胞療法提供了神經(jīng)保護(hù)作用，70%的患者格拉斯哥昏迷評分有所改善。

MAPC

MAPC提供神經(jīng)保護(hù)作用，減弱血腦屏障 (BBB) 通透性，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加T調(diào)節(jié)細(xì)胞的百分比，并在TBI后保留脾臟質(zhì)量。在動物模型中靜脈注射MAPC后，24小時和48小時分別增加了脾臟和外周血中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞群。T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增加調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腦小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2神經(jīng)保護(hù)表型的分化增加。Bedi等人最近完成的工作。通過一系列實驗研究了MAPC治療TBI的最佳臨床相關(guān)時間窗。研究發(fā)現(xiàn)，24小時內(nèi)施用MAPC可改善BBB通透性、空間學(xué)習(xí)和認(rèn)知行為。此外，它還減少了齒狀回中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC治療TBI在動物模型和人類臨床研究中均顯示出令人鼓舞的結(jié)果。MSC干細(xì)胞療法被認(rèn)為是安全可行的，因為在6個月的隨訪中，兒科患者沒有報告與治療相關(guān)的立即或延遲毒性。在 TBI 大鼠模型中，MSC 減少了小膠質(zhì)細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的數(shù)量，增加了抗炎細(xì)胞因子，并減少了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減弱了TBI誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，TBI后7天注射的BM-MSC導(dǎo)致IFN-γ和TNF-α減少50%，以及BBB通透性、水腫和小膠質(zhì)細(xì)胞活化顯著降低。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體

MSC外泌體已成為治療TBI的一種有前途的療法。多項臨床前研究表明，MSC外泌體可以改善TBI動物模型的功能恢復(fù)、減少腦部炎癥并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。

2020年發(fā)表的一項研究表明，在TBI速率模型中，使用MSC衍生的外泌體治療可改善功能恢復(fù)、減少炎癥并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。

2022年的另一項研究發(fā)現(xiàn)，MSC外泌體可減少TBI小鼠模型中的神經(jīng)炎癥并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化。盡管越來越多的證據(jù)表明MSC外泌體對TBI具有治療潛力，但在將這種療法應(yīng)用于臨床實踐之前，仍然存在許多挑戰(zhàn)需要解決。研究人員面臨的挑戰(zhàn)是開發(fā)用于分離、純化和表征MSC外泌體的標(biāo)準(zhǔn)化方法?？傮w而言，現(xiàn)有證據(jù)表明MSC外泌體作為TBI的治療方法具有廣闊的前景。然而，需要進(jìn)一步研究來優(yōu)化 MSC 外泌體的分離和表征。

治療TBI的MSC療法優(yōu)化

最近的研究重點是通過啟動方法和組合細(xì)胞療法來優(yōu)化MSC的治療效力和治療應(yīng)用。已經(jīng)研究了用細(xì)胞因子、藥理學(xué)試劑、化學(xué)試劑和缺氧進(jìn)行啟動或預(yù)處理，以產(chǎn)生具有改善的潛力和治療功效的MSC。

2022年發(fā)表的一篇論文介紹了一種通過生物力學(xué)調(diào)節(jié)的新型MSC細(xì)胞治療制造方法，且不會對細(xì)胞活力或特性產(chǎn)生重大影響。在脂肪組織和骨髓人源性MSC中得到了可重復(fù)的結(jié)果，效力明顯增加。還研究了利用MSC+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 聯(lián)合治療TBI的聯(lián)合細(xì)胞療法，以增強治療效果。與MSC或Treg單一療法相比，聯(lián)合療法對炎癥細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生具有更高的抑制效力。此外，體外大鼠研究提供的證據(jù)表明，MSCs+Treg療法對小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有比單一療法更高的抑制作用。

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