概述：人類多能干細(xì)胞注冊中心建立了一個使用人類多能干細(xì)胞（PSCs）作為細(xì)胞治療起始材料的臨床研究數(shù)據(jù)庫。自2018年以來，我們已經(jīng)觀察到從人類胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)向人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。

然而，與其將iPSCs用于個性化藥物，不如說異體方法占主導(dǎo)地位。大多數(shù)治療方法針對的是眼科疾病，而轉(zhuǎn)基因的iPSCs被用來生成量身定做的細(xì)胞。德國弗勞恩霍夫生物醫(yī)學(xué)工程研究所（IBMT）觀察到，所使用的PSCs品系、PSC衍生細(xì)胞的特征、臨床前模型以及用于顯示療效和安全性的檢測方法都缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和透明度。

簡介

使用人類多能干細(xì)胞(PSCs)作為起始材料的臨床研究是很有前途的治療選擇。因此，在這個早期階段，要想在這個領(lǐng)域取得有效的進(jìn)展，就必須獲得正在進(jìn)行的臨床研究的信息，了解細(xì)胞來源、衍生細(xì)胞作為最終產(chǎn)品、相關(guān)療效和安全檢測以及結(jié)果的透明度。因?yàn)檫@些信息很難獲得，所以建立了一個專門用于使用人類PSCs作為細(xì)胞療法起始材料的臨床研究數(shù)據(jù)庫。

它可以通過人類多能干細(xì)胞登記處門戶網(wǎng)站公開訪問。該臨床研究數(shù)據(jù)庫通過關(guān)鍵詞搜索和人工篩選公共資源而不斷更新，包括在ClinicalTrials.gov（臨床試驗(yàn)）、世界衛(wèi)生組織（WHO）維護(hù)的國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（ICTRP）和其他多個來源列出的臨床研究。該數(shù)據(jù)庫目前列出了109項(xiàng)人類多能干細(xì)胞的臨床研究（圖1），我們進(jìn)一步分析了這些研究，重點(diǎn)是過去10年（2012-2022）。此外，還強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有信息和數(shù)據(jù)的差距，并提出了改善基于PSC的臨床研究相關(guān)數(shù)據(jù)的共享和獲取的措施，以提高可重復(fù)性并降低監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。

我們的數(shù)據(jù)證實(shí)了使用人類誘導(dǎo)性PSC（iPSC）的研究的強(qiáng)烈趨勢，而人類胚胎干細(xì)胞（ESC）仍然在所有研究中的很大一部分（大約50%）中使用。雖然直到2017年的大多數(shù)研究都利用了ESC，但自2018年以來，大多數(shù)研究都是基于hiPSC衍生的產(chǎn)品。與前兩個時期相比，2022年啟動的臨床研究有明顯下降，這可能反映了2019年冠狀病毒?。–OVID-19）的影響。

人類多能干細(xì)胞的療法中采用的源PSC系的可追溯性

人類多能干細(xì)胞注冊中心（hPSCreg; https://hpscreg.eu）提供了一個可用的iPSC和ESC系的資源，并證明其身份、倫理來源和生物特性等相關(guān)信息。與其臨床研究數(shù)據(jù)庫一起，hPSCreg提供了一個連接PSC系和臨床試驗(yàn)信息的資源。然而，大多數(shù)使用iPSCs的臨床試驗(yàn)沒有公開披露所使用的PSC系，也沒有在hPSCreg注冊這些系。事實(shí)上，我們只能追蹤到11個ESC系和1個iPSC系的來源PSC細(xì)胞系，其中10個和0個系分別在hPSCreg注冊。

有哪些國家在多能干細(xì)胞領(lǐng)域進(jìn)行臨床研究

這些研究只在14個國家進(jìn)行，在過去5年中，只有3個新加入的國家（德國、伊朗和瑞典）主持試驗(yàn)。這說明在這一領(lǐng)域發(fā)展和啟動臨床研究需要大量的時間和財(cái)政及其他資源，包括合格的人員、物流考慮和用于臨床的細(xì)胞系的可用性。先行國家與進(jìn)行最多細(xì)胞和基因治療研究的國家重疊，這也顯示了向發(fā)展中地區(qū)的延遲傳播。

臨床研究的發(fā)起人是負(fù)責(zé)研究的啟動、管理和/或財(cái)務(wù)支持的法人實(shí)體。每個臨床試驗(yàn)發(fā)起人的名稱是ICTRP臨床試驗(yàn)注冊管理標(biāo)準(zhǔn)中的必需數(shù)據(jù)元素，適用于希望加入ICTRP注冊網(wǎng)絡(luò)的臨床試驗(yàn)注冊管理機(jī)構(gòu)（國際臨床試驗(yàn)注冊管理標(biāo)準(zhǔn)v.3.0；瑞士日內(nèi)瓦，WHO，2018年；許可證CCBY-NC-SA3.0IGO（政府間組織））。

在大多數(shù)情況下（109項(xiàng)研究中的102項(xiàng)），可以從臨床研究注冊記錄中確定贊助者。在過去5年內(nèi)，自2010年第一項(xiàng)PSC衍生的細(xì)胞治療研究開始以來，行業(yè)贊助了更多的臨床研究（圖2）。在過去的5年里，工業(yè)界贊助的研究與之前的時間段（2010-2017年）相比幾乎翻了一番，而學(xué)術(shù)界或政府贊助的試驗(yàn)在同一時間段幾乎增加了三倍。

各國之間存在明顯差異。在美國，行業(yè)贊助的試驗(yàn)數(shù)量超過學(xué)術(shù)/政府贊助的試驗(yàn)（分別為32項(xiàng)和9項(xiàng)），甚至在2018年之前就具有很強(qiáng)的代表性，而中國和日本僅在過去5年內(nèi)才開始有行業(yè)贊助的試驗(yàn)，并且由于強(qiáng)大的國家資助計(jì)劃，他們的大部分試驗(yàn)仍然主要由學(xué)術(shù)/政府贊助（袁等，2012；‘江之澤，2022年;李2022)。

只有少數(shù)臨床試驗(yàn)（美國、日本和中國有5項(xiàng)）是研究者發(fā)起的試驗(yàn)。大型制藥公司不是贊助研究的主要參與者；在世界范圍內(nèi)，絕大多數(shù) (70%) 的行業(yè)贊助試驗(yàn)是由較小的生物技術(shù)公司進(jìn)行的。

人類多能干細(xì)胞療法的細(xì)胞類型及其目標(biāo)適應(yīng)癥

在過去十年中，用于治療的PSC衍生細(xì)胞類型的數(shù)量已從3種增加到22種細(xì)胞類型，涵蓋44種目標(biāo)適應(yīng)癥/疾病。

近10年來最常被關(guān)注的治療細(xì)胞類型是視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，該類型的PSC衍生物已在22項(xiàng)臨床試驗(yàn)中用于治療退行性眼病（圖3)。

排在第二位的是自然殺傷 (NK) 細(xì)胞樣衍生物，涉及18項(xiàng)臨床研究，所有這些研究都是在過去5年內(nèi)開始的。這些NK研究中超過75%是由一家公司發(fā)起的。嵌合抗原受體 (CAR)-T細(xì)胞的工程特異性賦予這些療法靶向液體或?qū)嶓w腫瘤的能力。組織特異性干細(xì)胞 (TSC) 或間充質(zhì)干細(xì)胞樣細(xì)胞和心肌細(xì)胞樣細(xì)胞用于每種細(xì)胞類型的12項(xiàng)研究中。

由于天然TSC細(xì)胞療法的免疫調(diào)節(jié)特性，PSC衍生的TSC產(chǎn)品在PSC治療領(lǐng)域正在經(jīng)歷一種復(fù)興，并且適用于多種疾病靶點(diǎn)。心肌細(xì)胞樣細(xì)胞主要用于治療心力衰竭。其余細(xì)胞類型的每種細(xì)胞類型的適應(yīng)癥少于三種，其中包括用于脊髓損傷或帕金森病的神經(jīng)元細(xì)胞類型、用于1型糖尿病的胰腺細(xì)胞和用于β-地中海貧血的造血干細(xì)胞，僅舉幾例。

使用單一細(xì)胞類型的研究的多樣性也反映了同一細(xì)胞產(chǎn)品的不同臨床研究階段（例如后續(xù)試驗(yàn)或與其他既定藥物聯(lián)合進(jìn)行的試驗(yàn)）或細(xì)胞對細(xì)胞變性是一種疾病的臨床應(yīng)用公分母。另一個重要的附加考慮因素是對任何已開發(fā)用于將細(xì)胞產(chǎn)品輸送到患者體內(nèi)適當(dāng)部位的醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行臨床測試。例如，正在為細(xì)胞產(chǎn)品OPC1 ( clinicaltrials.gov : NCT02302157)尋求一種將少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞遞送至脊髓的移植遞送系統(tǒng)。

人類多能干細(xì)胞療法的疾病目標(biāo)已適度擴(kuò)大。2011-2017年期間啟動的30項(xiàng)臨床研究中有16項(xiàng)（~53%）針對眼病，而在2018年至2022年間啟動的研究中，78項(xiàng)研究中有66項(xiàng)（~85%）針對其他疾病。眼病臨床研究周期為2至7年，到2022年將完成15項(xiàng)研究；然而，已發(fā)表的數(shù)據(jù)尚不允許對結(jié)果進(jìn)行薈萃分析。在hPSCreg臨床研究數(shù)據(jù)庫中記錄的109項(xiàng)臨床研究中，只有一小部分有相關(guān)的科學(xué)出版物。

總共有18項(xiàng)研究的31篇鏈接出版物 ( www.hpscreg.eu/browse/trials)。對于這31篇出版物，5篇包括臨床前工作，1篇僅報(bào)告臨床前數(shù)據(jù)，5篇包括制造方案和細(xì)胞質(zhì)量評估參數(shù)，30篇報(bào)告臨床研究設(shè)計(jì)和結(jié)果。關(guān)于臨床研究終止、撤回或失敗的報(bào)告不會發(fā)表，不幸的是，只有少數(shù)案例會記錄在公共登記處。可以假設(shè)發(fā)表結(jié)果的那17項(xiàng)研究已經(jīng)完成，因此，在記錄的109項(xiàng)臨床研究中，目前最多有93項(xiàng)處于活動狀態(tài)。

109項(xiàng)研究中的90項(xiàng)研究持續(xù)時間（按研究開始和研究之間的時間定義）可用，并且在1到19年之間變化（中位數(shù)，7年；平均，6.5年）。從開始到完成的時間范圍可以作為后續(xù)持續(xù)時間的替代指標(biāo)。研究持續(xù)時間、國家監(jiān)管框架、研究開始的年份或疾病類別之間沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

結(jié)論

人類多能干細(xì)胞的細(xì)胞臨床研究的數(shù)量在過去5年中迅速增加。在接下來的十年里，隨著大型制藥公司尋求獲得小公司的專業(yè)知識以進(jìn)入細(xì)胞治療領(lǐng)域，我們預(yù)計(jì)會在行業(yè)內(nèi)看到更多的戰(zhàn)略合作。與此同時，較小的公司通過許可或合作協(xié)議相互結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟。

該領(lǐng)域的并購也可能會增加；示例包括Fujifilm/Cellular Dynamics International (2015)、Bayer/Blue Rock Therapeutics (2019)、Catalent/RheinCell Therapeutics (2021) 和Pluristyx/panCELLa/Implant Therapeutics (2022)。我們期待更多的創(chuàng)新，例如針對移植輸送設(shè)備和低免疫基因編輯系的臨床研究。

自體應(yīng)用程序可能成為已建立應(yīng)用程序的標(biāo)準(zhǔn)，并依賴于降低成本的動態(tài)最終占主導(dǎo)地位。隨著臨床研究的預(yù)期增長，數(shù)據(jù)可訪問性和臨床研究所有方面（從原始材料到結(jié)果）的可比性的提高，再加上報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的一致應(yīng)用，將促進(jìn)全球?qū)用娴膮f(xié)調(diào)。這種標(biāo)準(zhǔn)化將有助于顯著減少每個贊助商必須承擔(dān)的監(jiān)管和財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)，并可能加速這些新療法的可接受性。

只有監(jiān)管機(jī)構(gòu)、資助者和臨床研究人員共同努力，通過共享開發(fā)這些療法所需的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，使基于細(xì)胞的療法開發(fā)過程更加透明，才能充分發(fā)揮細(xì)胞療法在世界各地的潛力。

參考資料：DOI：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.03.005

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