骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種涉及活動(dòng)關(guān)節(jié)的疾病，其特征是細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞外基質(zhì)降解，由微觀和宏觀損傷引發(fā)，這些損傷會(huì)激活適應(yīng)不良的修復(fù)反應(yīng)，包括先天免疫的促炎途徑。據(jù)估計(jì)，到2032年，30%的45歲以上的人將患有OA。

目前，OA尚無(wú)臨床治愈方法。治療的主要目標(biāo)是控制OA引起的疼痛、延緩病情進(jìn)展、矯正畸形、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，努力提高患者的生活質(zhì)量。例如，常規(guī)的治療方法是口服藥物控制病情、局部關(guān)節(jié)注射、物理治療或直接關(guān)節(jié)置換手術(shù)。尤其對(duì)于晚期OA，人工關(guān)節(jié)假體置換術(shù)是治療晚期OA的金標(biāo)準(zhǔn)，但假體壽命有限，術(shù)后會(huì)出現(xiàn)很多并發(fā)癥。理想的治療方案是改善患者的臨床癥狀，促進(jìn)軟骨再生。

目前，物理治療、輔助支具、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、透明質(zhì)酸(HA)、糖皮質(zhì)激素、關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)、截骨術(shù)等對(duì)癥治療均不能促進(jìn)軟骨修復(fù)，無(wú)法實(shí)質(zhì)性改善OA。因此，臨床上迫切需要新的臨床治療方法來(lái)減少關(guān)節(jié)炎的發(fā)展并減輕疼痛。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是從各種組織器官的中胚層和外胚層分離培養(yǎng)出來(lái)的一類(lèi)具有干細(xì)胞特性的多能成體干細(xì)胞。它們是一類(lèi)重要的干細(xì)胞家族，是最具代表性的成體干細(xì)胞。表明MSCs可能在OA和軟骨缺損的治療中具有重要意義。

近年來(lái)，許多國(guó)家開(kāi)展了大量間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)，積累了大量確鑿的臨床證據(jù)，并發(fā)表了多項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，MSCs組治療后，西安大略和麥克馬斯特大學(xué)（WOMAC）評(píng)分顯著下降，視覺(jué)模擬量表（VAS）顯著下降，膝關(guān)節(jié)Lequesne指數(shù)分?jǐn)?shù)明顯下降。兩組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，上述薈萃分析存在一定的不足。例如，納入的RCT數(shù)量并不多，主要是回顧性研究和非RCT臨床試驗(yàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性仍不清楚。因此，本研究為了探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性。

近日，廣州市番禺中心醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科在《Stem Cells International》發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性：28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的文章，文章內(nèi)容表明根據(jù)目前的證據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的一種安全療法，療效好，起效時(shí)間不遲于3個(gè)月，療效維持時(shí)間不少于12個(gè)月。

目標(biāo)：評(píng)價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的有效性和安全性。

方法：檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)（如CNKI和SinoMed）和英文數(shù)據(jù)庫(kù)（如PubMed和Embase），收集間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。檢索時(shí)間為創(chuàng)刊至2022年10月10日。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。RevMan5.3軟件用于薈萃分析。STATA用于評(píng)估發(fā)表偏倚。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的注冊(cè)號(hào)為CRD42021277145。

結(jié)果：共納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及1494名參與者。

主要結(jié)果表明，MSCs可以在第3個(gè)月的隨訪中減少WOMAC疼痛和VAS[WOMAC 疼痛：-3.81（-6.95，-0.68），.?VAS：-1.11（-1.53??，-0.68），效果至少持續(xù)12個(gè)月【W(wǎng)OMAC痛：-4.29（-7.12，-1.47），.?VAS：-1.77（-2.43，-1.12）。MSC還可以在第6個(gè)月的隨訪中降低WOMAC硬度和身體功能 [WOMAC 硬度：-1.12（-2.09，-0.14）。WOMAC物理機(jī)能：-4.40（-6.84，-1.96），】，效果至少持續(xù)12個(gè)月【W(wǎng)OMAC剛度：-0.99（-1.95，-0.03）。WOMAC物理機(jī)能：-3.26（-5.91，-0.61）。WOMAC疼痛、VAS、WOMAC僵硬和WOMAC身體功能的改善可能具有臨床意義。

同時(shí)，注射MSC后，Lequesne較對(duì)照組有所降低[-4.49（-8.21，-0.77）]。

對(duì)于不良事件，MSC注射液與對(duì)照組的安全性無(wú)顯著差異[1.20（0.97，1.48），].?WOMAC身體功能和不良事件的質(zhì)量為中等。

主要成果

疼痛改善

疼痛指標(biāo)由VAS和WOMAC疼痛反映。十項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了具有精確值的WOMAC疼痛。結(jié)果顯示，注射MSC后，WOMAC疼痛在第3個(gè)月隨訪時(shí)較對(duì)照組有所減輕[-3.81（-6.95，-0.68），]，且效果至少持續(xù)12個(gè)月[-4.29（-7.12，-1.47）]（圖1）。WOMAC-疼痛的改善可能具有臨床意義。

十三項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告了具有精確值的VAS。結(jié)果還顯示，MSC注射后第3個(gè)月隨訪VAS較對(duì)照組有所降低[-1.11（-1.53??，-0.68），]，且效果至少持續(xù)12個(gè)月[-1.77（-2.43，-1.12），]（圖2）。VAS的改善可能具有臨床意義。

剛性

WOMAC剛度反映了剛度指標(biāo)。七項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了具有精確值的WOMAC剛度。異結(jié)果顯示，MSC 注射后，WOMAC 剛度在第 6 個(gè)月的隨訪中與對(duì)照組相比有所降低 [-1.12（-2.09，-0.14），]，且效果至少持續(xù)12個(gè)月[-0.99（-1.95，-0.03），]（圖3）。WOMAC 剛度的改善可能具有臨床意義。

身體機(jī)能改善

身體機(jī)能指標(biāo)由WOMAC身體機(jī)能反映。六項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了具有精確值的WOMAC身體功能。結(jié)果顯示，注射MSC后，WOMAC軀體功能在第6個(gè)月隨訪時(shí)較對(duì)照組有所下降[-4.40（-6.84，-1.96），]，且效果至少持續(xù)12個(gè)月[-3.26（-5.91，-0.61），]（圖4）。WOMAC身體機(jī)能的改善可能具有臨床意義。

不良事件

十項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了不良事件的數(shù)量或頻率。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明異質(zhì)性較低（%,);?因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，MSC注射液與對(duì)照組的安全性無(wú)顯著差異[1.20（0.97，1.48），]（圖5）。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有人都沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件。

討論

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析包括28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及1494名參與者。

一般來(lái)說(shuō)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕疼痛（減少WOMAC疼痛和VAS）和關(guān)節(jié)僵硬（減少WOMAC僵硬）并改善關(guān)節(jié)功能（減少WOMAC身體功能）。MSC還可以改善膝關(guān)節(jié)炎（減少 Lequesne）。

從時(shí)間上看，間充質(zhì)干細(xì)胞鎮(zhèn)痛至多在注射后第3個(gè)月開(kāi)始，起效時(shí)間至少為12個(gè)月。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)僵硬和身體功能的改善最多在注射后6個(gè)月開(kāi)始，有效時(shí)間至少持續(xù)12個(gè)月。

基于MCID，WOMAC疼痛、WOMAC僵硬、WOMAC軀體功能、VAS的變化具有臨床意義。WOMAC評(píng)分量表能有效反映患者治療前后的情況，如患者的滿意度，對(duì)OA的評(píng)估具有較高的信度。VAS的敏感性和可比性更高，可以反映患者的疼痛程度。這些結(jié)果的改善具有臨床意義，表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的有效方案。

近年來(lái)，利用胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞治療OA的臨床研究成果不斷報(bào)道。最近有一項(xiàng)通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：IRCT2015101823298N）。將20名癥狀性膝關(guān)節(jié)OA患者隨機(jī)分為兩組，分別注射胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞或生理鹽水。結(jié)果顯示，胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞注射組的生活質(zhì)量、日?；顒?dòng)和運(yùn)動(dòng)得到顯著改善，骨關(guān)節(jié)炎癥狀明顯減輕。

本研究的優(yōu)勢(shì)如下：本系統(tǒng)回顧和薈萃分析探索了間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療關(guān)節(jié)炎安全方法的潛力。與以往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析相比，本薈萃分析根據(jù)來(lái)源和隨訪時(shí)間對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了亞組分析，初步總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的起效時(shí)間、療效持續(xù)時(shí)間和組織來(lái)源。發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的療效可能具有臨床意義。

結(jié)論

目前，OA仍嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生活質(zhì)量。再生醫(yī)學(xué)和創(chuàng)新干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展為治療這種疾病提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。本系統(tǒng)綜述收集了各類(lèi)干細(xì)胞治療OA的RCT，以對(duì)這些研究進(jìn)行全面的總結(jié)、描述和特征分析。本研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎可能具有良好的療效，起效時(shí)間不遲于3個(gè)月，療效維持時(shí)間不少于12個(gè)月。此外，根據(jù)目前的證據(jù)，可以認(rèn)為脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有更好的療效，因?yàn)樗鹦г?，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。關(guān)于安全性，間充質(zhì)干細(xì)胞可能被認(rèn)為是一種安全的療法。

參考資料：Zhiyong Long, Mingsheng Zhang, Tianqing Zhang, Liuting Zeng, Kailin Yang, Tiejun Yang, Ganpeng Yu, Jun Li, Yang Wu, Hua Chen, “The Effectiveness and Safety of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis of 28 Randomized Controlled Trials”,?Stem Cells International, vol. 2022, Article ID 6151866, 22 pages, 2022. https://doi.org/10.1155/2022/6151866。