概述：我們對文獻中的三名接受大劑量化療和造血干細胞移植治療的惡性腫瘤患者進行了分析。很明顯，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細胞移植過程中轉(zhuǎn)移，通過健康供體的移植物治愈，或者通過高劑量治療和自體移植物治愈。我們建議，在精神分裂癥患者中使用來自健康供體的同種異體間充質(zhì)干細胞（包括間充質(zhì)干細胞可溶性和不溶性旁分泌因子）可能是一個令人興奮的進一步探索的治療選擇。

介紹

精神分裂癥一詞描述了一大類內(nèi)源性精神病。我們的目的不是詳細描述讀者在精神病學教科書中可以找到的對該疾病的最佳特征。

簡而言之，精神分裂癥作為一種內(nèi)源性精神病，具有陰性和陽性癥狀的特征。負面癥狀包括情感平淡、快樂感、意志力或動力的喪失，以及社交退縮。陽性癥狀包括與患者交談或談論患者的聲音、幻覺以及經(jīng)常出現(xiàn)的偏執(zhí)妄想[1,2]。

精神分裂癥目前是第三大致殘疾病，全世界有超過2000萬人受到影響[3]。

精神分裂癥發(fā)展中的產(chǎn)前和兒童感染和炎癥

有大量文獻描述了感染（和炎癥）在產(chǎn)前和兒童期精神分裂癥發(fā)展中的作用。對于感興趣的讀者，我們強烈推薦《免疫精神病學教科書》進行進一步研究[4]。

抗炎和免疫抑制治療在精神分裂癥中的作用

我們建議讀者閱讀Rachel Upthegrove和Bill Deakin撰寫的《免疫精神病學教科書》第6章“精神病免疫療法的有效性”以獲取更多信息[4]。

細胞治療精神分裂癥的臨床報告分析

在致編輯的信中，Sommer及其同事[5]分析了一名68歲男性的數(shù)據(jù)，該男性因慢性淋巴細胞白血病/再生障礙性貧血而接受了其兄弟的同種異體外周血干細胞移植 (SCT) [5]。患者接受標準化療方案（氟達拉濱和環(huán)磷酰胺），然后輸注5.0×10⁶個CD34+細胞/公斤體重。SCT后4周，患者達到完全血液學恢復和完全造血嵌合狀態(tài)。移植后大約四個月，患者（惡性腫瘤完全緩解）出現(xiàn)急性精神病綜合征，最終被診斷為精神分裂癥。值得一提的是，該患者沒有任何精神病史。然而，他的捐獻者兄弟從成年早期就患有精神分裂癥。該患者使用多種抗精神病藥物（包括利培酮、西酞普蘭和氟哌啶醇）治療均未成功。兩年后他因不明原因去世。

在隨后的一項研究中，Miyaoka及其同事[6]介紹了一名24歲男性的病例，該男性接受喹硫平、利培酮和奧氮平治療耐藥性精神分裂癥[6]。患者23歲時突發(fā)精神分裂癥。24歲時，被診斷出患有急性粒細胞白血病。該患者接受了同種異體骨髓移植（BMT）。作者沒有具體說明預處理方案和CD34+細胞/公斤體重計數(shù)。 BMT4周后，該患者的精神病癥狀幾乎完全消失（通過陽性和陰性精神病量表評估）。八年后，患者的情況非常好，沒有任何精神分裂癥的殘留癥狀。

在González-Llano及其同事最近發(fā)表的一篇文章中[7]，作者介紹了一名21歲男性精神分裂癥患者的病例，該患者在15歲時被診斷出患有精神分裂癥[7]。

該患者有較長的治療史，對奧氮平和利培酮反應不佳。病人提到了關于他自己的幻聽。他有點多疑，性格孤僻。

最后，他從高中退學，無法離開家。他被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。經(jīng)過一年不同化療方案的標準化療后，他接受了三次骨髓移植（BMT）。前兩個BMT使用自體細胞，而第三個BMT使用同種異體細胞。在第二次（自體）和第三次（同種異體）BMT（2014年1月至2014年7月）之間，患者接受了喹硫平治療。八個月后，第二次（自體）BMT后，患者的PANSS下降了60分，幻覺明顯減少（高達90%）。他的負面認知和社交癥狀得到改善，這使他能夠?qū)⑺鼈內(nèi)谌氲揭郧暗膶W術和社交生活中。

在病例報告 (iii) 中，第二次自體BMT后開始出現(xiàn)改善。第三次同種異體BMT僅“封印”第二次自體BMT后所達到的效果。

討論

我們從文獻中介紹了三個案例，說明基于干細胞治療精神分裂癥的潛力，以及疾病從患者水平轉(zhuǎn)移到正常人的可能性。顯然，精神分裂癥是一系列具有共同癥狀的疾病。盡管如此，詳細的分析還是令人震驚的。在第一個病例中[5]，疾病可能是通過他的捐贈者兄弟的移植物（外周血干細胞）轉(zhuǎn)移的。作者排除了供體的幾種疾?。ㄖ饕莻魅拘裕┳鳛槭荏w精神分裂癥的可能根本原因。干細胞采集前進行的標準傳染病篩查結果為陰性。

然而，該患者在遺傳上有患精神分裂癥的傾向（捐贈者的兄弟患有這種疾?。?。據(jù)專業(yè)精神科醫(yī)生作者稱，這種疾病在68歲時急性發(fā)作的情況很少見，尤其是在男性中。此外，受影響的兄弟姐妹之間的發(fā)病年齡密切相關，并且發(fā)病年齡差異超過十年的情況也非常罕見。老年人精神障礙（即精神分裂癥譜系）的病因和發(fā)病率與年輕人不同，老年人更多地涉及繼發(fā)性病因。

Tampi等人對這些因素進行了評估。在他們最近發(fā)表的敘事評論中[8]。看來，本例中精神分裂癥的過繼轉(zhuǎn)移是最吸引人的病因。需要注意的是，同種異體造血干細胞移植的原理不僅是在清髓方案后替代和重建整個造血系統(tǒng)，而且是造血的基礎。這相當于“免疫系統(tǒng)”從捐贈者到接受者的幾乎完全轉(zhuǎn)移和替換。不用說，在進行清髓治療后，接受者的免疫系統(tǒng)會受到嚴重損害。

相反，在Miyaoka及其同事報告的第二個病例中 [6]，患者在進入BMT病房一年前患有精神分裂癥[6]。由于急性髓系白血病 (AML)，他的治療基于清髓療法和同種異體骨髓來源的SCT（而不是外周血干細胞）。精神分裂癥的改善還是比較快的。BMT三十天后，他的精神病綜合癥幾乎完全消失。在36個月的隨訪期間，他的陽性和陰性綜合征量表 (PANSS) 下降至30分，總體功能評估量表 (GAFS) 達到近100分。該患者難治性精神分裂癥的“治愈”是首例精神分裂癥轉(zhuǎn)移的“逆轉(zhuǎn)”。似乎用捐贈者的“健康”細胞替代“患病”接受者的免疫系統(tǒng)消除了接受者的“自身免疫”T細胞。值得注意的是，一些報告支持免疫現(xiàn)象作為精神分裂癥發(fā)病機制的關鍵因素的作用[9]。

上述第三個病例在某種程度上更為復雜，涉及一名22歲患者，他在15歲時被診斷出患有精神分裂癥，七年前因霍奇金病接受了兩次自體干細胞移植。在第二次清髓治療和第二次自體干細胞移植后，精神分裂癥開始改善。這種新穎的觀察結果可以相對容易地解釋。干細胞移植是許多慢性自身免疫性疾病的替代療法[10]。原則上，清髓方案會破壞自身反應性免疫細胞，而自體移植物僅含有“痕跡”，因此自體干細胞移植后可以達到“正常”的免疫狀態(tài)。在本例中，第三次單倍體同種異體干細胞移植后，精神分裂癥完全緩解。

對三例精神分裂癥病例的觀察結果可總結如下。

在第一個案例中，精神分裂癥是通過供體同種異體干細胞移植物轉(zhuǎn)移給受體的。應當指出的是，細胞移植物僅含有0.1-1%的造血（CD34+或CD133+）干細胞，而其余移植物成分包括血小板、紅細胞和白細胞，即粒細胞和淋巴細胞。粒細胞（如果它們在冷凍和解凍后仍能存活）的半衰期約為6小時。因此，導致精神分裂癥“轉(zhuǎn)移”的可能候選細胞只是來自供體細胞的B淋巴細胞和T淋巴細胞，這些細胞后來從供體移植物中發(fā)展成為受體的新免疫系統(tǒng)。

在第二個案例中，精神分裂癥被供體同種異體干細胞移植物治愈。這似乎有些合理，因為接受者的骨髓在清髓過程中被破壞。同種異體細胞移植物建立了新造血作用并重建了受體的免疫系統(tǒng)。換句話說，受體的自身反應性免疫細胞被來自健康供體細胞移植物的免疫細胞所取代，而沒有精神分裂癥。

最后一種情況是一種罕見的情況——患者患有霍奇金淋巴瘤和精神分裂癥，被認為是一種自身免疫性疾病 [11] 或炎癥性疾病[12]。每次清髓術后，患者接受兩次自體SCT。在第二次自體干細胞移植后，他的精神分裂癥譜系開始改善。這與SCT作為許多慢性自身免疫性疾病替代療法的概念是一致的 [10]。如上所述，第三次同種異體BMT（來自健康捐贈者）僅在第二次自體BMT后“封印”。

結論

干細胞治療精神分裂癥的概念并不新鮮[13-15]。然而，我們的目標既不是用重編程的人類成體細胞（人誘導多能干細胞；hiPSC）治療精神分裂癥，也不是將嚙齒動物模型的間充質(zhì)干細胞（MSC）數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為患者[16,17]。

由休斯頓德克薩斯大學健康科學中心Jair Soars教授領導的同種異體MSC的使用已進入I期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，試驗對象為30名接受治療的患者（18-65歲）抵抗性雙相抑郁癥（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT03522545）。一項類似的研究旨在使用同種異體間充質(zhì)干細胞治療難治性抑郁癥患者，但不幸的是由于缺乏資金而被放棄（ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02675556）。以這些研究為倡議，我們提出了這種治療精神分裂癥的新方法。

從上述三篇報道可以明顯看出，精神分裂癥可以在精神分裂癥供體的細胞移植過程中轉(zhuǎn)移，通過健康供體的細胞移植治愈，或者通過高劑量治療和自體細胞移植的組合方法治愈。觀察到的病例支持精神分裂癥（至少在一部分患者中）作為一種由免疫系統(tǒng)功能失調(diào)引起的自身免疫性疾病的觀點[11]。精神分裂癥患者同時存在自身免疫性疾病，表明除了遺傳傾向之外，該譜系還存在自身免疫性疾病[18,19]。

鑒于間充質(zhì)干細胞具有公認的有效抗炎和免疫抑制特性，利用間充質(zhì)干細胞治療精神分裂癥是很有吸引力的[20-22]。鑒于良好生物學實踐（GBP），在精神分裂癥患者中使用來自健康供體的新鮮制備的同種異體MSC可能是一種令人興奮的治療選擇。建議的劑量應相對較高，范圍為0.5-1.0×10⁶/kg體重，并且細胞應在3個月內(nèi)靜脈注射兩次。隨著使用可溶性和不溶性旁分泌因子的無細胞療法的出現(xiàn)，可以評估它們的治療用途以治療精神分裂癥[23]。

參考資料：

1. Schultz SH, North SW, Shields CG. Schizophrenia: A Review. Am Fam Physician. 2007; 75: 1821-1829.
2. Marder SR, Cannon TD. Schizophrenia. N Engl J Med. 2019; 381: 1753- 1761.
3. Ustün TB, Rehm J, Chatterji S, Saxena S, Trotter R, Room R, et al. Multiple informant ranking of the disabling effects of different health conditions in 14 countries. WHO/NIH Joint Project CAR Study Group. Lancet (London, England). 1999; 354: 111-115.
4. Khandaker G, Harrison N, Bullmore E, Dantzer R. Textbook of Immunopsychiatry. Cambridge University Press. 2021: 9781108539623.
5. Sommer IE, van Bekkum DW, Klein H, Yolken R, de Witte L, Talamo G. Severe chronic psychosis after allogeneic SCT from a schizophrenic sibling. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 153-154.
6. Miyaoka T, Wake R, Hashioka S, Hayashida M, Oh-Nishi A, Azis IA, et al. Remission of Psychosis in Treatment-Resistant Schizophrenia following Bone Marrow Transplantation: A Case Report. Front Psychiatry. 2017; 8: 174.
7. González-Llano O, Saucedo-Uribe E, Martínez- Garza DM, Mancías-Guerra C, Cantú-Rodríguez OG, Mancías-Guerra MC. Serendipitous Improvement of Schizophrenia after Stem Cell Transplant for Hodgkin’s Lymphoma. J Schizophr Res. 2018; 5: 1036.
8. Tampi RR, Young J, Hoq R, Resnick K, Tampi DJ. Psychotic disorders in late life: A narrative review. There Adv Psychopharmacol. 2019; 9: 2045125319882798.
9. Estes ML, McAllister AK. Maternal immune activation: Implications for europsychiatric disorders. Science. 2016; 353: 772-777.
10. Snowden JA. Rebooting autoimmunity with autologous HSCT. Blood. 2016; 127: 8-10.
11. Mayorova MA, Butoma BG, Churilov LP, Gilburd B, Petrova NN, Shoenfeld Y. Autoimmune Concept of Schizophrenia: Historical Roots and Current Facets. PsychiatrDanub. Spring. 2021; 33: 3-17.
12. Miller BJ, David R Goldsmith DR. Evaluating the Hypothesis That Schizophrenia Is an Inflammatory Disorder. Focus (Am PsychiatrPubl). 2020; 18: 391-401.
13. Donegan JJ, Lodge DJ. Cell-based therapies for the treatment of schizophrenia. Brain Res. 2017; 1655: 262-269.
14. Donegan JJ, Lodge DJ. Stem Cells for Improving the Treatment of Neurodevelopment Disorders. Stem Cells Dev. 2020; 29: 1118-1130.
15. Powell SK, O’Shea CP, Shannon SR, Akbarian S, Brennand KJ. Investigation of Schizophrenia with Human Induced Pluripotent Stem Cells. AdvNeurobiol. 2020; 25: 155-206.
16. Lakota J. Fate of human Mesenchymal Stem Cells (MSCs) in humans and rodents-Is the current paradigm obtained on rodents applicable to humans? J Cell Mol Med. 2018; 22: 2523-2524.
17. Gobshtis N, Tfilin M, Fraifeld VE, Turgeman G. Transplantation of Mesenchymal stem cells causes long-term alleviation of schizophrenia-like behavior coupled with increased neurogenesis. Mol Psychiatry. 2021; 26: 4448-4463.
18. Pandarakalam JP. The Autoimmune and Infectious Etiological Factors of a Subset of Schizophrenia. BJMP. 2015; 8: a831.
19. William EW, Majella B, Henrik E, Ole M, Chuan-ye C. Association of schizophrenia and Autoimmune Diseases: Linkage of Danish National Registers. Am J Psychiatry. 2006; 163: 521-528.
20. Ladda Meesuk, Chairat Tantrawatpan, Pakpoom Kheolamai, Sirikul Manochantr. The immunosuppressive capacity of human mesenchymal stromal cells derived from amnion and bone marrow, Biochem Biophysic Rep. 2016; 8: 34-40.
21. Weiss ARR, Dahlke MH. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol. 2019: 10: 1191.
22. Salari V, Mengoni F, Del Gallo F, Bertini G, Fabene PF. The Anti-Inflammatory Properties of Mesenchymal Stem Cells in Epilepsy: Possible Treatments and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2020; 21: 9683.
23. Harrell CR, Volarevic A, Djonov V, Volarevic V. Mesenchymal Stem Cell- Derived Exosomes as New Remedy for the Treatment of Neurocognitive Disorders. Int. J. Mol Sci. 2021; 22: 1433.

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權等疑問，請及時跟本公眾號聯(lián)系，我們將在第一時間處理。

版權說明：本文來自杭吉干細胞科技內(nèi)容團隊，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構未經(jīng)授權以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺，轉(zhuǎn)載授權請在網(wǎng)站后臺下方留言獲取。