在過去的50年中，肝硬化的發(fā)病率和死亡率顯著增加。與任何復(fù)雜和晚期疾病狀態(tài)一樣，嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也有所上升。這歸因于西方文化中酗酒和非酒精性脂肪肝的增加，主要?dú)w因于東方社會(huì)的病毒感染。肝硬化也是肝細(xì)胞癌的主要危險(xiǎn)因素。 

從病理生理學(xué)的角度來看，當(dāng)最初的損傷持續(xù)存在時(shí)，肝硬化是肝纖維化的進(jìn)展。肝纖維化被定義為肝結(jié)構(gòu)的初始變形。過多的膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累是造成這種變化的主要原因。

肝硬化肝臟內(nèi)的肝細(xì)胞仍然具有再生能力，但這種再生與纖維化的不匹配是導(dǎo)致肝臟臨床和生化功能障礙的原因。僅增加肝細(xì)胞數(shù)量是否會(huì)對患者產(chǎn)生積極益處值得懷疑。這不會(huì)解決結(jié)構(gòu)改變的問題，纖維化組織仍將大量存在。一個(gè)潛在的假設(shè)是，通過注入的干細(xì)胞的增殖將創(chuàng)建一個(gè)功能齊全的隔室，從而使肝功能恢復(fù)。這聽起來很有希望讓醫(yī)學(xué)界考慮采用這種新穎的治療方案。

這篇綜述旨在強(qiáng)調(diào)目前所有關(guān)于使用干細(xì)胞療法治療肝硬化的可用證據(jù)，并確定是否有任何事實(shí)依據(jù)支持干細(xì)胞可有效治療肝硬化的想法。

目前治療

目前，唯一被證明有效并因此被推薦的終末期肝病治療方法是肝移植，這需要從活體或尸體捐獻(xiàn)者身上捐獻(xiàn)健康器官。

這種治療方案有其自身的一系列問題；

首先，它很昂貴，在移植后的第一年估計(jì)要花費(fèi)150,000美元或更多。

其次，最關(guān)鍵的問題是可用的供體器官明顯短缺。這個(gè)問題在全球范圍內(nèi)都存在，并導(dǎo)致患者死亡率很高。

最后，手術(shù)后，需要終生免疫抑制治療以降低排斥風(fēng)險(xiǎn)，從而損害患者的免疫系統(tǒng)?？赡馨l(fā)生長期腎臟、心血管和感染并發(fā)癥以及移植后淋巴組織增生性疾病。這份廣泛的治療問題清單突出了替代方案的優(yōu)勢性質(zhì)。問題不僅僅局限于移植本身，由于等待時(shí)間長和許多患者病情危重的連鎖反應(yīng)，可能需要維持強(qiáng)化支持治療和治療，無論是作為姑息治療還是作為移植的橋接療法。這些治療需要付出巨大的代價(jià)，不僅對衛(wèi)生系統(tǒng)而且對個(gè)人也是如此。

由于市場上的利基市場如此明顯，因此對肝病替代療法的研究激增是合乎邏輯的。替代療法不僅應(yīng)微創(chuàng)，而且不應(yīng)產(chǎn)生通常與移植相關(guān)的免疫反應(yīng)。為了完全解決與當(dāng)前治療相關(guān)的大量問題，理想情況下必須滿足治療易于獲得且經(jīng)濟(jì)上負(fù)擔(dān)得起的要求。因此，從理論上講，使用干細(xì)胞療法可能是未來可行的選擇，如果得到充分利用，可能會(huì)改變肝病治療的整體面貌。

干細(xì)胞

經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)鑒定出多種類型的干細(xì)胞。每個(gè)單元都有一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)和功能列表，但缺點(diǎn)是決定其使用頻率的主要驅(qū)動(dòng)因素。作為一個(gè)廣義的實(shí)體，干細(xì)胞被定義為克隆形成的未分化細(xì)胞，它不僅可以無限地自我更新，還可以分化成多種細(xì)胞譜系。這些特性在醫(yī)學(xué)界引起了轟動(dòng)，干細(xì)胞被譽(yù)為人類個(gè)性化醫(yī)療和生物保險(xiǎn)的未來。

干細(xì)胞的能力主要按其分化潛能分類。全能干細(xì)胞具有最大范圍的分化能力，能夠轉(zhuǎn)化為任何細(xì)胞類型并形成滋養(yǎng)層。然而，不可能也沒有必要提取具有這種能力的細(xì)胞。多能干細(xì)胞無法形成滋養(yǎng)細(xì)胞，但能夠從所有三個(gè)胚層形成任何細(xì)胞類型，并且這些類型的細(xì)胞即使不常用也可用。多能干細(xì)胞最常見于成年人。然而，它們的分化能力僅限于一個(gè)種系，主要用于替換人體內(nèi)受損的組織。目前已發(fā)現(xiàn)可供使用的不同類型的干細(xì)胞列于表格1。

如前所述，其中一些干細(xì)胞的缺陷非常嚴(yán)重，以至于它們的使用無法獲得許可，因此只有少數(shù)提到的干細(xì)胞類型被允許用于人類：

造血干細(xì)胞 (HSC) 最常用于研究性干細(xì)胞治療試驗(yàn)。雖然經(jīng)典地來源于骨髓，但已經(jīng)表明這些細(xì)胞可以從臍帶和細(xì)胞因子動(dòng)員的血液中獲得。這些細(xì)胞的使用并不是一種新方法，它們已被用于治療血液疾病近30年。

盡管這些細(xì)胞被認(rèn)為僅限于造血系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞系，但動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了它們分化成其他細(xì)胞系的能力，最相關(guān)的是分化成肝細(xì)胞。這種強(qiáng)大的臨床前證據(jù)基礎(chǔ)使這些細(xì)胞在肝硬化患者中得到批準(zhǔn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是另一種多能成體干細(xì)胞來源，最初來源于骨髓基質(zhì)。隨著研究的進(jìn)展，經(jīng)血和子宮內(nèi)膜被發(fā)現(xiàn)是更新的、侵入性可能更小的來源。Russo和Parola將它們描述為“貼壁的成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，具有自我更新能力，能夠分化成多個(gè)間充質(zhì)細(xì)胞譜系”。為了允許它們在肝病患者中使用，已經(jīng)提供了體外證據(jù)顯示細(xì)胞分化成肝細(xì)胞樣細(xì)胞的能力。

肝祖細(xì)胞 (HPC) 是天然存在的，并在肝臟中特異性復(fù)制。然而，這一作用的機(jī)制尚不完全清楚，但已證明細(xì)胞數(shù)量的增加與疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度成正比。由于這些細(xì)胞可以從人臍帶血中提取，因此有人建議將其移植作為一種治療方法來對抗肝功能衰竭。

干細(xì)胞治療肝硬化的臨床試驗(yàn)

通過整合資料發(fā)現(xiàn)了11項(xiàng)臨床試驗(yàn)以研究干細(xì)胞療法在肝硬化治療中的作用。并非所有試驗(yàn)都研究了相同的肝硬化病因，有些試驗(yàn)采用了更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。在研究中應(yīng)用的方法和使用的干細(xì)胞類型也有很大差異。研究列表顯示在表2突出作者采用的各種不同方法。

表2：評估干細(xì)胞治療肝硬化性肝病的臨床試驗(yàn)。

學(xué)習(xí)	作者年份	樣本量	方法	干細(xì)胞	作者結(jié)論
1個(gè)	Gaia 等人，2006年	積極治療：8（5 男） 健康捐贈(zèng)者：40	使用 G-CSF 進(jìn)行動(dòng)員	HSC	安全可行。具有潛在再生能力的細(xì)胞數(shù)量增加
2個(gè)	汗等人，2010	主動(dòng)治療：4	注入人類胎兒干細(xì)胞	hHPC	患者 MELD 評分顯著降低。可用作支持治療
3個(gè)	Terai等，2006	積極治療：9（8男）	輸注取自回腸的 BM	MNC	改善肝功能
4個(gè)	Kharaziha 等人， 2009年	積極治療：8（4男）	輸注取自髂脊的 BM	MSC	發(fā)病率或死亡率沒有增加。可能改善肝功能
5個(gè)	Mohamadnejad 等人，2007 年	積極治療：4（1男）	注入取自髂嵴的 BM	MSC	安全可行。肝功能有所改善
6個(gè)	Mohamadnejad 等人，2007年	積極治療：4（2男）	注入取自髂嵴的 BM	HSC	由于副作用，通過肝動(dòng)脈輸注不安全
7	Nikeghbalian 等人，2011 年	HSC 治療：3（1 名男性） MNC 治療：3（2 名男性）	注入取自髂嵴的 BM	HSC MNC	安全可行。HSC 和 MNC 之間沒有顯著差異
8個(gè)	林等,?2012	積極治療：38 安慰劑治療：16	輸注臍帶細(xì)胞	MSC	安全且有可能改善患者的生活質(zhì)量
9	張等,?2012	積極治療：30 安慰劑治療：15	輸注臍帶細(xì)胞	MSC	安全可行?？梢愿纳聘喂δ?/td>
10	Salama 等，2010	積極治療：90 人（78 名男性） 安慰劑治療：50 人（38 名男性）	使用 G-CSF 動(dòng)員，然后從髂嵴輸注	HSC	安全和耐受。HSC移植可作為支持治療。
11	Pai 等，2008	積極治療：9人（6男）	使用 G-CSF 動(dòng)員后輸注	HSC	安全可行。改善肝功能

討論：與其他療法相比，11項(xiàng)臨床試驗(yàn)不會(huì)被歸類為強(qiáng)有力的證據(jù)基礎(chǔ)。然而，由于利用干細(xì)胞療法治療肝臟的原始數(shù)據(jù)非常少，因此相對而言，關(guān)于肝硬化的證據(jù)可以說是有力的。這種興趣可能表明這可能是推動(dòng)干細(xì)胞療法發(fā)展的最可能的病因。

結(jié)論：使用干細(xì)胞療法治療肝硬化肝病的證據(jù)最多，是目前非常新穎的治療選擇。然而，由于這些試驗(yàn)缺乏結(jié)構(gòu)，結(jié)果的性質(zhì)非常零星。因此，很難從數(shù)據(jù)中得出有效的結(jié)論。結(jié)果支持需要開展進(jìn)一步研究以充分了解干細(xì)胞療法并進(jìn)一步擴(kuò)大其用于治療肝病的證據(jù)基礎(chǔ)的建議。