卵巢早衰 (POF) 影響了大約1%-3%的40歲以下女性。雌激素水平降低、閉經(jīng)、促性腺激素水平升高和成熟卵泡缺失是主要特征。

卵巢早衰的一些原因包括自身免疫性疾病、遺傳疾病和環(huán)境因素。在大多數(shù)情況下，POF的病因是特發(fā)性的。早年卵巢功能下降會(huì)對(duì)女性的健康造成過(guò)多的嚴(yán)重影響，并可能導(dǎo)致心理后果。

POF的臨床表現(xiàn)非常多樣，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題，包括不孕癥、骨質(zhì)疏松癥和心臟病。

通過(guò)使用外源性促性腺激素誘導(dǎo)排卵，許多技術(shù)已被用于治療POF。一些病例的結(jié)果令人鼓舞，但大多數(shù)接受此類技術(shù)治療的患者并未產(chǎn)生積極影響。女性POF的治療應(yīng)及早開(kāi)始，以防止在以后的生活中造成嚴(yán)重后果。女性治療POF的唯一可靠方法是捐卵以建立妊娠，但這種方法在發(fā)育中的胚胎中存在母體基因節(jié)制缺點(diǎn)的人不太接受。此外，由于宗教和文化差異，這種方法對(duì)于許多夫婦來(lái)說(shuō)并不是很容易接受。許多促排卵嘗試均以失敗告終，這是對(duì)患者造成嚴(yán)重心理后果的一個(gè)重要原因。

通過(guò)開(kāi)發(fā)新的治療技術(shù)來(lái)治療卵巢早衰，是廣大科研工作者一直在奮進(jìn)的目標(biāo)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 已展現(xiàn)出治療各種疾病的巨大能力。它是一種獨(dú)特的、即將到來(lái)的干細(xì)胞的療法，并且由于干細(xì)胞可以再生并具有自我修復(fù)的潛力，因此在臨床實(shí)踐中越來(lái)越多地取得進(jìn)展；它們現(xiàn)在被用于治療卵巢功能衰竭和不孕癥。

本綜述包括有關(guān)POF的病因、其有效治療方法以及移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUCMSCs) 作為POF治療選擇的影響的信息。對(duì)干細(xì)胞療法進(jìn)行的大量研究證明，它是治療不育癥的有效方法。

導(dǎo)致卵巢早衰的病因

初級(jí)卵泡發(fā)育成次級(jí)卵泡，然后進(jìn)一步進(jìn)入竇狀卵泡是稱為卵泡發(fā)生的正常過(guò)程。這個(gè)過(guò)程之后是排卵。如果這一自然過(guò)程受到任何干擾，就會(huì)導(dǎo)致卵巢早衰。占POF近75%的大多數(shù)病例是特發(fā)性的。表格1中包括其他原因的列表。

POF的成因	例子
遺傳的	特納綜合征、 FOXL2和FOXO3A突變、FSHR突變
自身免疫和卵巢功能	自身免疫性甲狀腺炎、艾迪生病、糖尿病、重癥肌無(wú)力和自身免疫性多腺體綜合征
放療和化療	環(huán)磷酰胺和氮芥
感染	腮腺炎睪丸炎
酵素	芳香化酶缺乏癥和 17α-羥化酶缺乏癥
環(huán)境毒素	吸煙和電離輻射

目前治療卵巢早衰的策略有哪些

治療卵巢早衰的第一步是通過(guò)雌激素和黃體酮的替代療法來(lái)緩解雌激素缺乏的癥狀和降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并維持骨密度。

必須針對(duì)甲狀腺功能減退癥、腎上腺缺陷和自身免疫性疾病適當(dāng)設(shè)計(jì)患者的適當(dāng)既往病史。家族史應(yīng)包括有關(guān)POF、任何遺傳缺陷和所有階段的卵巢功能不全的信息。應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室檢查中重復(fù)FSH測(cè)試來(lái)確認(rèn)。不幸的是，平均FSH水平并不表示卵巢功能增強(qiáng)，因?yàn)檫@些女性的生育能力仍然受損。已經(jīng)進(jìn)行了許多治療POF的嘗試，但所有這些方法都沒(méi)有完全成功。干細(xì)胞移植是所有方法中最有效的治療方法。表中列出了各種治療策略的表2。

治療策略
激素替代療法 (HRT)	血清雌二醇、雌激素替代療法、黃體酮替代療法、雄激素替代療法、經(jīng)皮雌激素替代療法、哌嗪雌酮硫酸鹽、達(dá)普司通、炔諾酮、微粉化黃體酮和甲羥孕酮
褪黑激素療法
脫氫表雄酮療法
免疫調(diào)節(jié)	單克隆抗體、皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑和胚胎外干細(xì)胞
干細(xì)胞療法	間充質(zhì)干細(xì)胞、卵巢干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰不孕癥的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，隨著全球醫(yī)學(xué)者對(duì)干細(xì)胞的研究的逐漸深入，以這一方式干預(yù)修復(fù)卵巢早衰的臨床科研也取得了豐富成果。一項(xiàng)干細(xì)胞治療年輕女性卵巢早衰的結(jié)果顯示：干細(xì)胞讓卵巢早衰女性恢復(fù)生育能力，且推遲了患者的更年期。

干細(xì)胞療法治療卵巢早衰

在適當(dāng)?shù)那闆r下，干細(xì)胞是獨(dú)特的多能細(xì)胞，具有分裂和轉(zhuǎn)化為任何細(xì)胞組織的能力。干細(xì)胞具有自我再生和自我修復(fù)的特性，這就是它們適用于這種治療的原因。它們可以分化成三個(gè)胚層，導(dǎo)致退化的卵巢恢復(fù)。最近對(duì)動(dòng)物模型的研究證明，干細(xì)胞療法是治療卵巢早衰的有效方法，因?yàn)樗梢栽谄渌椒ㄖ谢謴?fù)卵巢的結(jié)構(gòu)和功能。對(duì)于POF的治療，各種干細(xì)胞類型包括以下。

胚胎外干細(xì)胞：來(lái)自羊水的干細(xì)胞是多能的，來(lái)源于胚胎外層。它們從間充質(zhì)干細(xì)胞中增殖更快。從羊膜腔液中移植干細(xì)胞可抑制卵泡的退化并維持其功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞：許多研究人員已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 移植是治療POF最有效的細(xì)胞方法。這些干細(xì)胞可以刺激許多機(jī)制，例如營(yíng)養(yǎng)、旁分泌和分化。這有助于恢復(fù)組織損傷。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 具有巨大的增殖和分化潛力。因此，它們被稱為歷史上公認(rèn)的MSC的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞也可以來(lái)自身體的各種來(lái)源，例如臍帶、骨髓、羊水、胎盤(pán)、皮膚和脂肪組織。臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 具有產(chǎn)前和產(chǎn)后干細(xì)胞特征的特殊組合。本研究主要關(guān)注這一主題。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰

hUCMSC療法是治療卵巢早衰的新興方法。與其他來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞不同，它具有相對(duì)簡(jiǎn)單、無(wú)痛的提取方法；多能性；和無(wú)限的自我修復(fù)特性。臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞可以遷移到受損組織或炎癥區(qū)域，并發(fā)育成三個(gè)獨(dú)立的胚層，幫助組織愈合。這些細(xì)胞表現(xiàn)出三種顯著的作用：組織修復(fù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抗癌能力。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)受體（CD44和CD105）和整合素標(biāo)志物（CD29和CD51），但不表達(dá)造血標(biāo)志物（CD34和CD45）。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSC）的重要性

人間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的巨大治療潛力最近使其成為一種有前途的治療方法。由于沒(méi)有針對(duì)它們的免疫反應(yīng)，與各種補(bǔ)充來(lái)源相比，hUCMSC的顯著優(yōu)勢(shì)是廢棄臍帶的無(wú)痛收集過(guò)程和較少的倫理問(wèn)題。當(dāng)與受傷的人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞 (ESC) 一起培養(yǎng)時(shí)，hUCMSC會(huì)顯著降低細(xì)胞凋亡率并增加ESC增殖。還觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損組織并通過(guò)修飾免疫系統(tǒng)和分泌生長(zhǎng)因子來(lái)恢復(fù)它們。由hUCMSCs通過(guò)旁分泌途徑產(chǎn)生的細(xì)胞因子不是直接發(fā)育成生殖細(xì)胞，而是在卵巢早衰 (POF) 大鼠模型中改善卵巢功能的主要原因。

干細(xì)胞可以來(lái)自各種來(lái)源，例如胚胎、胎兒和骨髓。胚胎干細(xì)胞 (ESC) 因其更新速度快而成為干細(xì)胞治療的理想候選者，但由于它們可能導(dǎo)致畸胎瘤，因此臨床應(yīng)用受到很大限制。骨髓干細(xì)胞等成體干細(xì)胞已成功用于自體目的，但有時(shí)會(huì)因年齡和數(shù)量的變化而受到限制。與這些相比，UC-MSCs已被證明更好，因?yàn)樗鼈兙哂信cESCs相似的基因譜，并且再生速度比BM-MSCs更快。

曾經(jīng)被認(rèn)為是醫(yī)療廢物的臍帶現(xiàn)在被認(rèn)為是一種有前途的MSC來(lái)源，因?yàn)樗鼈兙哂蟹乔秩胄允占绦?，而且不?huì)受到倫理問(wèn)題的困擾。由于其免疫調(diào)節(jié)特性，UC-MSC也引起了廣泛關(guān)注。根據(jù)多項(xiàng)研究，臍帶產(chǎn)生的MSC比成年的MSC更原始、更具增殖性和免疫抑制性。UC-MSC具有分化成卵母細(xì)胞樣細(xì)胞 (OLC) 的先天能力，具有透明帶樣層，因此通過(guò)各種研究表明它是治療不孕癥的有效方法。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例

2020年，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在《Cell Prolif》雜志上發(fā)表了關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床案例分析的文章。該臨床試驗(yàn)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可改善卵泡生長(zhǎng)，尤其是在移植前閉經(jīng)時(shí)間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

背景：卵巢早衰（POI）是一種嚴(yán)重影響女性生育能力的難治性疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是再生醫(yī)學(xué)中有前途的資源。在這項(xiàng)研究中，我們用臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (UCMSCs) 治療了POI患者，然后通過(guò)隨訪調(diào)查了卵巢功能的恢復(fù)和臨床結(jié)果。

材料和方法：61名診斷為POI的患者參與了這項(xiàng)研究。按照GMP標(biāo)準(zhǔn)分離培養(yǎng)UCMSCs，然后在陰道超聲引導(dǎo)下原位注射移植至患者卵巢。我們監(jiān)測(cè)了副作用、生命體征和臨床變化，并在隨訪期間收集了血液學(xué)和影像學(xué)參數(shù)。

結(jié)果：所有患者均表現(xiàn)出正常的臨床行為，沒(méi)有嚴(yán)重的副作用或與治療相關(guān)的并發(fā)癥。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植挽救了POI患者的卵巢功能，如卵泡發(fā)育增加和卵子收集改善所示。閉經(jīng)時(shí)間較短（<1年）的 POI患者在干細(xì)胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，而卵巢狀況較好的患者（術(shù)前竇卵泡）更有可能通過(guò)UCMSC注射獲得更好的結(jié)果。POI患者UCMSC移植后臨床成功分娩4例，均發(fā)育正常。

臨床案例結(jié)論：臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是卵巢早衰的治療方法。

結(jié)論

對(duì)面臨卵巢早衰引起的挑戰(zhàn)的患者的身心健康有顯著影響?；加蠵OF的女性通常使用激素替代療法來(lái)減輕雌激素不足的癥狀，但它并不是特別成功。

因此，需要更好的治療選擇來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。通過(guò)各種研究類型進(jìn)行了許多嘗試，以找到治療POF的最有效方法。與進(jìn)行的其他多項(xiàng)治療試驗(yàn)相比，干細(xì)胞療法被視為治療POF的最有效方法。

來(lái)自廢棄臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞可用于治療POF和不孕癥，因?yàn)樗鼈兙哂凶晕倚迯?fù)和再生的能力，以及增強(qiáng)卵巢功能的能力，增加卵泡數(shù)量，提高性激素水平，降低顆粒細(xì)胞凋亡率。這表明，與某些來(lái)源相比，源自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞具有巨大的潛力。盡管UC-MSCs仍未完全融入臨床實(shí)踐，但最近研究的證據(jù)表明，它們可能被證明對(duì)治療多種疾病非常有效。

這篇評(píng)論文章強(qiáng)調(diào)了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在干細(xì)胞治療中的重要性，作為幾位研究人員的首選治療方法。

參考資料：

Garg K, Zilate S. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Infertility Due to Premature Ovarian Failure. Cureus. 2022 Oct 20;14(10):e30529. doi: 10.7759/cureus.30529. PMID: 36415442; PMCID: PMC9674197.

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