概述

卵巢的正常功能和性激素的分泌是維持女性性征、促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵的最重要的內(nèi)分泌因素之一。卵巢早衰（POI）是女性不孕癥的常見原因。定義為40歲之前卵巢功能喪失。

POI的特點是月經(jīng)紊亂，包括閉經(jīng)和月經(jīng)推遲，并伴有促性腺激素水平升高和雌二醇水平降低。炎癥衰老是衰老研究領(lǐng)域的一個新概念。它是指隨著年齡的增長而發(fā)生的慢性、低度促炎狀態(tài)。炎癥衰老與多種疾病密切相關(guān)，因為過度的炎癥會誘發(fā)身體某些器官的炎癥病變。

近年來研究表明，炎癥衰老在POI的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。本文從炎癥性衰老的發(fā)病機制入手，全面總結(jié)炎癥性衰老與卵巢早衰的關(guān)系，并探討POI的新診斷和治療方法。

簡介

由于環(huán)境污染、巨大的生活和工作壓力等因素，女性不孕癥和卵巢早衰（POI）已成為備受關(guān)注的全球性問題。POI是一種在40歲之前卵巢功能停止、雌激素水平下降、促性腺激素水平升高的疾病。既往研究表明，40歲之前女性POI的發(fā)病率約為1%，30歲之前女性其發(fā)病率為1‰。此外，大約10%至28%的女性經(jīng)歷過原發(fā)性閉經(jīng)，大約4%至18%的女性表現(xiàn)出繼發(fā)性閉經(jīng)。近年來研究表明，炎癥衰老與POI密切相關(guān)。此外，POI患者的卵巢活檢顯示淋巴細(xì)胞浸潤和其他卵巢免疫反應(yīng)。因此，炎癥在卵巢功能退化中的作用，以及延緩卵巢衰老、改善卵巢功能的治療方法，是目前生殖領(lǐng)域研究熱點。本文將討論炎癥衰老的機制及其與POI的關(guān)系。

炎癥衰老機制

機體的自然衰老是一個長期而復(fù)雜的生物過程，是機體退化時期內(nèi)在因素和外在因素相互作用的結(jié)果。老化的特點是結(jié)構(gòu)退化；內(nèi)部環(huán)境失衡；功能衰退；以及適應(yīng)性、彈性和抵抗力的喪失。隨著科學(xué)的飛速發(fā)展，衰老研究正進(jìn)入新的研究階段；然而，迄今為止，衰老的確切機制尚未得到徹底闡明。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)炎癥與衰老的發(fā)生有關(guān)；在衰老的過程中，身體的組織和器官都伴隨著慢性、進(jìn)行性的促炎癥狀態(tài)。炎癥老化是Franceschi等人首先創(chuàng)造的術(shù)語。2000年。目前，炎癥衰老的機制可以用圖1所示的假設(shè)來說明。

氧化應(yīng)激和炎癥

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化之間的不平衡，容易氧化而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎癥浸潤。氧化應(yīng)激是由過多的活性氧（包括氧自由基）引起的，在慢性炎癥引起的機體炎癥衰老中發(fā)揮著重要作用。20世紀(jì)90年代，Sohal和Weindruch注意到自由基理論的缺陷，基于氧化應(yīng)激與衰老的密切關(guān)系，提出了氧化應(yīng)激的概念。奧塔維亞尼和弗蘭切斯基研究了一系列不同物種，從無脊椎動物到人類，發(fā)現(xiàn)免疫-應(yīng)激-炎癥形成了機體的防御網(wǎng)絡(luò)，證實應(yīng)激是炎癥衰老的原因之一。此外，抗氧化劑已成功應(yīng)用于減少氧化應(yīng)激損傷并提高個體的壽命，這也證實了氧化應(yīng)激炎癥的假說。

促炎細(xì)胞因子與衰老

炎癥因子的過度表達(dá)會導(dǎo)致體內(nèi)處于高度促炎狀態(tài)，這是炎癥衰老的重要因素。大量研究表明，衰老器官血清中IL-6、IL-8、TNF-α、PGE2等炎癥因子水平顯著升高。薩爾維奧利等人檢查了所有年齡段的正常個體和患有與衰老相關(guān)的疾?。ɡ绨柎暮Ｄ『?型糖尿?。┑幕颊?，并確定促炎細(xì)胞因子水平升高在衰老中發(fā)揮重要作用。

DNA損傷

正常人體的DNA修復(fù)機制可以修復(fù)受損的DNA，但隨著年齡的增長，DNA損傷不斷累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Bonafe等人的研究證明，身體的炎癥衰老是由于DNA損傷造成的；隨著干細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞的分化，促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)被觸發(fā)，從而瓦解多殼細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。

自噬

Christian de Duve教授在20世紀(jì)60年代提出了自噬的概念，積累的證據(jù)表明自噬在真核細(xì)胞中普遍存在，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和延緩衰老方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。薩爾米寧等人發(fā)現(xiàn)，在衰老過程中，自噬清潔能力逐漸下降，功能失調(diào)的蛋白質(zhì)和線粒體積累，導(dǎo)致活性氧（ROS）水平升高和氧化應(yīng)激。ROS激活NOD樣受體3（NLRP3）并引起一系列炎癥反應(yīng)，例如IL-1β分泌水平增加和IL-18。反過來，這些細(xì)胞因子還通過抑制自噬引起的炎癥加速衰老過程。

糖化

糖化是內(nèi)源性衰老機制之一。高級糖基化終產(chǎn)物（AGE）是非酶糖基化的終產(chǎn)物，隨著年齡的增長在體內(nèi)積累。許多學(xué)者所接受的糖基化衰老理論認(rèn)為，糖基化會引起蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷，使結(jié)構(gòu)正常的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＠匣牡鞍踪|(zhì)。

研究表明，AGE受體RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）通過結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)多種炎癥配子，如AGEs、S100鈣調(diào)蛋白、高遷移率基團(tuán)等，調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞凋亡、自噬、衰老等重要細(xì)胞過程。 box-1 蛋白 (HMGB.1)。中島等人注意到，在比較紅細(xì)胞膜上熒光物質(zhì)標(biāo)記的糖基化蛋白和膜蛋白的數(shù)量時，老年個體紅細(xì)胞的熒光程度明顯高于年輕個體。非酶糖基化產(chǎn)品還可以通過一系列變化加速身體衰老，例如增強脂質(zhì)過氧化。

炎癥性衰老和卵巢早衰（POI）

根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會的新指南，POI被定義為女性在40歲之前卵巢活性喪失，且促性腺激素升高和雌激素減少。

POI的診斷需要同時出現(xiàn)月經(jīng)異常和生化異常：月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)至少4個月且FSH升高IU/L兩次（相隔4周）。患者包括40歲以下的女性（包括特納綜合癥患者）和40歲以上的女性，但老年患者必須在40歲之前受到影響。

主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，還伴有潮熱、出汗、性欲減退等更年期癥狀。嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致不孕，極大影響女性生殖功能。

POI的病因和發(fā)病機制非常復(fù)雜。涉及大量外源因素，如手術(shù)、藥物、環(huán)境，以及內(nèi)源因素，如染色體連鎖缺陷、自身免疫反應(yīng)、心理壓力、遺傳傾向和先天性酶缺乏。國內(nèi)外大量研究證實TNF-?α和IL-6可能在卵巢功能中發(fā)揮作用，因此炎癥因子可能是POI的重要原因。因此，本文將從以下幾個角度探討炎癥衰老與POI的關(guān)系。

炎癥細(xì)胞因子和抗炎因子導(dǎo)致卵巢變化

近年來，炎癥衰老在卵巢疾病中的作用引起了人們的高度關(guān)注，其中卵泡破裂被認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)，而IL-1和TNF-α是參與這一過程的主要細(xì)胞因子。

有報道稱，女性生殖道黃色肉芽腫性炎癥的異常表現(xiàn)是一種POI。這表明炎癥衰老可能是POI的原因之一。Th1細(xì)胞（T輔助細(xì)胞的一種）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)通常與炎癥反應(yīng)相關(guān)。抑制素-α對實驗性自身免疫性卵巢炎癥的靶向作用是由 CD4 (+) Th1T細(xì)胞啟動，通過刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抑制素-α中和抗體，直接介導(dǎo)POI并將疾病轉(zhuǎn)移至初始受體。

許多參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的分子均受核因子-κ基因結(jié)合（NF-?κB）的調(diào)節(jié)，其中包括TNF-?α、IL-1β?、?IL-2、IL-6和集落刺激因子。

因此，炎癥細(xì)胞因子水平升高和抗炎細(xì)胞因子水平降低在POI中發(fā)揮著關(guān)鍵作用（圖2）。

卵巢衰老和逆轉(zhuǎn)過程中炎癥因子的變化

納茲等人利用ELISA檢測POI患者和正常女性的炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)POI患者TNF-α的值低于正常女性。Wang等人與此結(jié)果一致。研究表明，POI患者的透明帶抗體（AzpAb）水平顯著高于正常對照，且TNF-α和IL-2水平顯著下降，而INF-γ顯著升高。POI組血清中TNF-α、IL-2水平顯著低于正常組,可能與TNF-?α有關(guān)由淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞分泌，而POI患者由于卵巢組織萎縮和粒細(xì)胞減少，血清中相關(guān)炎癥因子水平降低。這證實了POI與炎癥衰老之間的關(guān)系。

因此，修復(fù)受損的卵巢功能后，炎癥因子的水平應(yīng)該會降低。最近的研究表明，滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞（SMSCs）可能在恢復(fù)卵巢卵泡微環(huán)境中受損的卵巢中發(fā)揮作用。當(dāng)SMSCs用于治療小鼠時，RT-PCR結(jié)果顯示促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，如TNF-?α、TGF-?β、IL-8、IL-6、IL-1和IFNγ，顯著低于未治療對照組的卵巢。當(dāng)POI發(fā)生時，某些炎癥因子的表達(dá)水平升高，而當(dāng)受損的卵巢功能修復(fù)時，炎癥因子的水平相應(yīng)降低，這足以說明炎癥衰老與POI密切相關(guān)。

通過治療慢性炎癥來治愈卵巢早衰

顯然，炎癥衰老在POI的發(fā)病機制中起著重要作用，這表明我們可以通過抗炎來預(yù)防卵巢功能不全。賽義德等人發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過增加血清抗米勒激素（AMH）水平和減輕卵巢炎癥來恢復(fù)卵巢功能，主要是通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體和SIRT1（sirtuin-1）的表達(dá)來抑制NF-?κB?B誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子。這些發(fā)現(xiàn)表明炎癥因子如 IL-6 和 IL-8 的表達(dá)。這種機制可能是調(diào)節(jié)衰老信號的新方法：使用抗炎化合物來治療大腦，這可能能夠減緩與卵巢衰老相關(guān)的退化。

他等人研究了人參皂苷Rg1作用于D-半乳糖（D-gal）誘導(dǎo)的POI的作用和機制，發(fā)現(xiàn)Rg1可以增強抗炎和抗氧化作用。它還可以減少衰老信號通路蛋白的表達(dá)，從而減少對卵巢的損傷，提高POI小鼠的生育能力。這項研究表明，控制炎癥衰老的發(fā)展可能是治愈 POI 的方法之一。目前，許多炎癥標(biāo)志物已被鑒定，如血漿腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素家族、血漿炎癥蛋白等，可用于監(jiān)測卵巢功能和治療POI。

干細(xì)胞被喻為“萬能細(xì)胞”，近年來頗為火熱，成為科學(xué)家們探索難治性疾病的新選擇。多項干細(xì)胞技術(shù)干預(yù)女性卵巢早衰的臨床結(jié)果表明：干細(xì)胞或可讓卵巢早衰女性恢復(fù)生育能力，改善更年期癥狀。

干細(xì)胞靶向修復(fù)卵巢的應(yīng)用機理

• ①干細(xì)胞定植于受損傷部位并進(jìn)行分化，部分補償或替代修復(fù)其功能；
• ②干細(xì)胞可通過修復(fù)卵巢間質(zhì)，防止卵巢纖維化，從而對受損卵巢起到保護(hù)作用；
• ③干細(xì)胞自身可分泌多種細(xì)胞因子(如血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子、類胰島素一號增長因子等)，抑制細(xì)胞凋亡，修復(fù)受損組織細(xì)胞；
• ④通過免疫調(diào)節(jié)作用，抑制機體免疫反應(yīng)，促進(jìn)受損組織的自身修復(fù)；
• ⑤干細(xì)胞進(jìn)入損傷卵巢后可能直達(dá)損傷部位，并部分分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞，提供營養(yǎng)支持。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合膠原卵巢移植的方式治療卵巢早衰所致的不孕癥的研究結(jié)果表明：膠原/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植能夠改善患者的卵泡活化和卵泡生長，并有助于卵巢功能的長期恢復(fù)，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

然而，由于POI的發(fā)生還有很多其他原因，其發(fā)病機制尚不清楚。有哪些抗炎治療或其他治療方法可以取得更顯著的效果？對于具有POI遺傳易感性的個體，抗炎治療的效果如何？POI可以通過抗炎治療來預(yù)防嗎？干細(xì)胞可以治療卵巢早衰嗎？所有這些問題都需要通過進(jìn)一步的研究來回答。

結(jié)論

POI不僅導(dǎo)致女性生殖內(nèi)分泌功能下降（甚至喪失），還可能影響女性的心理狀況和其他器官的功能。專家們在炎癥和生殖領(lǐng)域取得的成果，提高了我們對POI病因和發(fā)病機制的認(rèn)識，也為保護(hù)卵巢功能、延緩衰老、提高女性生育能力提供了有用的信息。然而，炎癥介導(dǎo)的衰老的調(diào)節(jié)機制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究來解決一些問題，特別是一些抗衰老物質(zhì)（如GnRH）的機制。

綜上所述，未來的研究應(yīng)重點解決幾個問題：（1）如何確定炎癥衰老的具體調(diào)控機制？（2）如何確定炎癥衰老引起的POI的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵節(jié)點？（3）如何預(yù)防炎癥老化的發(fā)生？如何制定針對性的治療方法來治療慢性炎癥并預(yù)防卵巢早衰？（4）POI的遺傳易感性可以通過抗炎治療來治療嗎？(5) 抗炎藥預(yù)防 POI 的效果如何？有什么不良影響嗎？

隨著生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展，POI的發(fā)病機制和機制將會得到更好的了解。此外，預(yù)防POI和恢復(fù)女性生殖功能也將成為國內(nèi)外研究者的研究熱點。無論如何，抗炎衰老將成為預(yù)防和治療POI的重要策略。

參考資料：

Yaoqi Huang, Chuan Hu, Haifeng Ye, Ruichen Luo, Xinxin Fu, Xiaoyan Li, Jian Huang, Weiyun Chen, Yuehui Zheng, “Inflamm-Aging: A New Mechanism Affecting Premature Ovarian Insufficiency”,?Journal of Immunology Research, vol. 2019, Article ID 8069898, 7 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8069898

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