背景

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈移植已被報(bào)道在急性和亞急性期腦卒中患者臨床結(jié)局的恢復(fù)中是有效、安全和有希望的，但慢性期的臨床研究仍然有限。據(jù)悉，為了更好地恢復(fù)神經(jīng)功能障礙，建議在中風(fēng)發(fā)作后盡早進(jìn)行干細(xì)胞治療。據(jù)我們所知，先前報(bào)道的干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床研究沒(méi)有描述靜脈內(nèi)干細(xì)胞移植期間和結(jié)束后立即發(fā)生的功能變化的細(xì)節(jié)。

自體干細(xì)胞移植治療21例慢性腦卒中患者的作用

目的

在本研究中，我們旨在闡明自體脂肪干細(xì)胞 (ADSC) 對(duì)中風(fēng)發(fā)作后4個(gè)月后接受自體脂肪干細(xì)胞靜脈滴注治療的慢性中風(fēng)患者的影響。此外，我們旨在檢測(cè)功能恢復(fù)的時(shí)間，并找出決定自體脂肪干細(xì)胞療效的臨床因素。

患者和方法

我們?cè)u(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)21名中風(fēng)患者的影響，這些患者有7名缺血性損傷和1??4名出血性損傷，發(fā)病時(shí)年齡在40-79歲之間，重點(diǎn)關(guān)注

• 1) 在中風(fēng)發(fā)作和自體脂肪干細(xì)胞治療之間的時(shí)間間隔，
• 2)中風(fēng)發(fā)作的年齡，
• 3) 移植細(xì)胞的數(shù)量，以及
• 4) 確認(rèn)細(xì)胞移植的任何第一個(gè)功能結(jié)果所需的時(shí)間。

ADSC由取自腹部皮膚的2-3小塊皮下脂肪制備。將切成小塊的材料放在支架上，用添加了4%自體血清的培養(yǎng)基培養(yǎng)11至13天。培養(yǎng)21天后，將懸浮于200ml生理鹽水中的平均1.0×10⁸個(gè)細(xì)胞靜脈內(nèi)給藥于患者。

結(jié)果

中風(fēng)發(fā)作和干細(xì)胞治療之間的時(shí)間差對(duì)功能恢復(fù)的影響

中風(fēng)發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)接受自體脂肪干細(xì)胞治療的四名患者和中風(fēng)發(fā)作后6個(gè)月至12個(gè)月內(nèi)接受自體脂肪干細(xì)胞 治療的三名患者表現(xiàn)出明顯的功能恢復(fù)大于NIHSS1，但在14名患者中在中風(fēng)后12個(gè)月以上接受自體脂肪干細(xì)胞治療的患者中，9名患者的恢復(fù)高于NIHSS1，5名患者未通過(guò)NIHSS恢復(fù)（圖2）。這些結(jié)果表明，干細(xì)胞治療中風(fēng)獲得功能恢復(fù)的因素，與在較短的時(shí)間內(nèi)接受多次干細(xì)胞治療有關(guān)。

中風(fēng)發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)（??■ 淺藍(lán)色）、6至12個(gè)月（■淺灰色）和12個(gè)月后（■深藍(lán)色）接受ADSC治療的患者人數(shù)表明，疾病發(fā)作到ADSC治療的滯后時(shí)間更短更有效 (NIHSS?1)，三分之一接受ADSCs治療的患者在12個(gè)月后幾乎沒(méi)有功能恢復(fù)。

施用干細(xì)胞數(shù)量對(duì)腦卒中患者功能恢復(fù)的影響

在接受小于0.9×10⁸個(gè)細(xì)胞（0.6~0.8×10⁸）治療的三名患者中，兩名患者恢復(fù)大于或等于3NIHSS，一名患者恢復(fù)低于3NIHSS。在接受ADSC細(xì)胞數(shù)在0.9和1.1×10⁸之間的7名患者中，3名患者的恢復(fù)率高于NIHSS3，而另外3名患者的恢復(fù)率低于NIHSS3（圖3）。在接受1.4×10⁸自體脂肪干細(xì)胞輸注的11名患者中，2名恢復(fù)高于NIHSS3，5名恢復(fù)低于NIHSS3，4名未恢復(fù)功能。這些結(jié)果表明自體脂肪干細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量在0.6×10⁸和1.4×10⁸之間對(duì)慢性中風(fēng)患者有相似的恢復(fù)作用。

在21名患有梗塞（7例）或出血（14例）的患者中使用NIHSS評(píng)估了自體脂肪干細(xì)胞數(shù)量的影響。與接受超過(guò)1.1×10⁸自體脂肪干細(xì)胞治療的患者相比，即使接受少于0.9×10⁸自體脂肪干細(xì)胞的患者也顯示出相似的療效?！鏊{(lán)色、■橙色和■灰色分別表示顯示HIHSS功能恢復(fù)的患者人數(shù)?3、?3和無(wú)效果。

年齡對(duì)干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的影響

在7名大于NIHSS10的患者中，3名患者小于50，1名患者在50至70之間，1名患者70歲以上顯示NISHH功能恢復(fù)大于3（圖4）。一名年齡在50至70歲之間的患者和一名年齡大于70歲的患者顯示NIHSS小于3。在14名NIHS低于10的患者中，一名年齡小于50歲的患者和一名年齡大于70歲的患者顯示NIHSS恢復(fù)大于3。三名患者50歲以下和4名50至70歲的患者顯示NIHSS恢復(fù)低于3，而1名50歲以下的患者和4名50至70歲的患者沒(méi)有功能恢復(fù)。這些結(jié)果表明自體脂肪干細(xì)胞功效可能不受治療年齡的影響。

自體脂肪干細(xì)胞治療的患者分為兩組，一組顯示NIHSS恢復(fù)>10，另一組顯示10?！鏊{(lán)色條表示患者總數(shù)，■橙色、■灰色和■淺橙色條表示年齡小于50歲，分別為50至70歲和70歲以上。

靜脈注射干細(xì)胞后首次出現(xiàn)功能恢復(fù)所需的時(shí)間

21例患者中，9例3小時(shí)內(nèi)功能恢復(fù)，5例3小時(shí)至30天功能恢復(fù)（圖5）。兩名患者在一個(gè)多月后表現(xiàn)出功能恢復(fù)。其余5例在自體脂肪干細(xì)胞治療后一年內(nèi)未見任何恢復(fù)。這些結(jié)果有力地表明，接受靜脈內(nèi)輸注自體脂肪干細(xì)胞治療的中風(fēng)患者的功能恢復(fù)可能在細(xì)胞輸注后不久出現(xiàn)，表明自體脂肪干細(xì)胞與內(nèi)在神經(jīng)元和血管細(xì)胞的間接相互作用。

21例中9例在自體脂肪干細(xì)胞治療后3小時(shí)內(nèi)功能恢復(fù)，5例3小時(shí)后功能恢復(fù)但早于1個(gè)月，2例功能恢復(fù)晚于1個(gè)月。5例在自體脂肪干細(xì)胞治療后一年未恢復(fù)。

脂肪干細(xì)胞移植對(duì)偏癱患肢皮溫的影響

病例3，四肢皮膚冰涼偏癱，在自體脂肪干細(xì)胞移植過(guò)程中，皮膚溫度恢復(fù)到與健康肢體皮膚相似的水平。我們遇到過(guò)一些在自體脂肪干細(xì)胞輸注期間或輸注結(jié)束時(shí)表現(xiàn)出微紅皮膚的病例。該結(jié)果表明，自體脂肪干細(xì)胞療法可能通過(guò)從培養(yǎng)細(xì)胞中作為細(xì)胞外囊泡排出的小分子對(duì)血液循環(huán)恢復(fù)產(chǎn)生影響，因?yàn)檩斪⒑髷?shù)小時(shí)內(nèi)的恢復(fù)對(duì)于輸注細(xì)胞到達(dá)受損腦區(qū)來(lái)說(shuō)太早了。為了證實(shí)和闡明靜脈注射自體脂肪干細(xì)胞治療對(duì)中風(fēng)患者皮膚溫度的影響，我們需要在未來(lái)測(cè)量更多中風(fēng)患者的皮膚溫度。

結(jié)果

在靜脈內(nèi)自體脂肪干細(xì)胞移植期間和之后很早的時(shí)間觀察到運(yùn)動(dòng)、感覺和認(rèn)知功能恢復(fù)以及皮膚溫度升高。此外，NIHSS評(píng)估的功能恢復(fù)在很早的時(shí)間得到確認(rèn)，大約在開始自體脂肪干細(xì)胞治療后兩到三個(gè)小時(shí)。與中風(fēng)發(fā)作后12個(gè)月后接受自體脂肪干細(xì)胞治療的患者相比，在卒中發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)接受自體脂肪干細(xì)胞點(diǎn)滴治療的患者表現(xiàn)出更明顯的功能恢復(fù)。患者年齡、施用的干細(xì)胞數(shù)量（從0.6×10⁸到1.4×10⁸）和缺血或出血性損傷不影響自體脂肪干細(xì)胞治療的療效。

討論與結(jié)論

這些結(jié)果有力地表明，用自體脂肪干細(xì)胞治療中風(fēng)患者的功能恢復(fù)可能在細(xì)胞輸注后很快出現(xiàn)，表明自體脂肪干細(xì)胞與內(nèi)在神經(jīng)元和血管細(xì)胞的間接相互作用，以及90分鐘輸注期間源自ADSC的細(xì)胞外囊泡的關(guān)鍵作用。

決定自體脂肪干細(xì)胞輸注治療慢性中風(fēng)患者療效的最重要因素之一可能是中風(fēng)發(fā)作之日與自體脂肪干細(xì)胞治療之日之間的時(shí)間差。仍有待進(jìn)一步研究推薦自體脂肪干細(xì)胞治療作為慢性中風(fēng)最有希望的治療方式之一，特別是闡明腦損傷部位與自體脂肪干細(xì)胞治療療效的關(guān)系。

參考資料：Ichihashi M、Tanaka M、Iizuka T、Nagoe N、Sato Y 等。(2020) 靜脈注射自體脂肪細(xì)胞來(lái)源的干細(xì)胞對(duì)慢性中風(fēng)患者的治療效果。Int J Stem Cell Res Ther 7:070。doi.org/10.23937/2469-570X/1410070

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