神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有最大的治療潛力，因?yàn)樗鼈兛梢苑只筛鞣N神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

2023年2月，大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉晶教授在《StemCell Research &Therapy》期刊雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱的安全性和有效性結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)1/2期對(duì)照試驗(yàn)》的論文。

論文主要研究評(píng)估了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱的安全性和有效性。執(zhí)行基于腦電圖 (EEG) 的功能性腦網(wǎng)絡(luò) (FBN) 分析和基于T1加權(quán)圖像的基于體素的形態(tài)測量學(xué) (VBM) 分析，以評(píng)估大腦的功能和結(jié)構(gòu)變化。

方法：共25名3-12歲的CP患者被隨機(jī)分配到治療組（n=15），接受鼻內(nèi)輸注裝載鼻貼的NSCs和康復(fù)治療，或?qū)φ战M（n=10）接受康復(fù)治療僅治療。

主要評(píng)估是安全性（通過不良事件 (AE) 的發(fā)生率、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估）和粗大運(yùn)動(dòng)功能測量88 (GMFM-88)、日常生活活動(dòng) (ADL) 量表的變化，兒童睡眠障礙量表 (SDSC) 和一些經(jīng)過改編的量表。

次要評(píng)估是FBN和VBM分析。

結(jié)果：在整個(gè)治療期間和隨訪期間，未觀察到與神經(jīng)干細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

在24個(gè)月的隨訪期間僅發(fā)生了四次AE。治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯差異，磁共振成像未見鼻部及顱內(nèi)異常腫塊。

與對(duì)照組相比，治療組患者在治療后24個(gè)月的GMFM-88和ADL均有明顯改善。與基線相比，治療組治療后24個(gè)月精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、社交能力、生活適應(yīng)能力、表達(dá)能力、GMFM-88、ADL量表評(píng)分顯著升高，而SDSC評(píng)分顯著降低。與基線相比，F(xiàn)BN分析顯示腦網(wǎng)絡(luò)能量大幅下降。

結(jié)論：我們的結(jié)果表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植經(jīng)鼻內(nèi)給藥具有良好的耐受性，并且可能對(duì)腦癱兒童有益。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱的給藥途徑是什么？

鼻內(nèi)給藥：神經(jīng)干細(xì)胞鼻貼片復(fù)合體移植

耳鼻喉科醫(yī)師在5分鐘內(nèi)將裝有貼片的NSCs (5×105/kg) 放置在雙側(cè)鼻腔的嗅裂上。之后，要求患者仰臥并監(jiān)測至少4小時(shí)。每例患兒間隔1個(gè)月接受3次NSCs移植。

改善等級(jí)區(qū)分

24名患者在24個(gè)月的臨床研究期間完成了隨訪。我們使用基線和24個(gè)月終點(diǎn)的量表數(shù)據(jù)評(píng)估了治療組和對(duì)照組的臨床改善情況。粗大運(yùn)動(dòng)功能、精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、自理能力、社交能力、表達(dá)能力和睡眠質(zhì)量的量表評(píng)分顯示，治療組和對(duì)照組在基線時(shí)沒有明顯差異（表1）。

如表1所示結(jié)果表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植經(jīng)鼻內(nèi)給藥可以改善患者的臨床癥狀，如運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知、自理能力，甚至睡眠質(zhì)量。

為探討神經(jīng)干細(xì)胞改善腦癱患者臨床癥狀的起效時(shí)間及其治療效果的穩(wěn)定性，我們進(jìn)一步分析了治療組患者不同時(shí)間點(diǎn)的評(píng)價(jià)量表數(shù)據(jù)。我們?cè)诓煌碾S訪時(shí)間點(diǎn)觀察到除LAS和GMFM-88-A外的所有量表均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著增加（表2）。

表2治療組基線至24個(gè)月量表變化

臨床數(shù)據(jù)表明，所有顯著改善一直持續(xù)到治療組移植后24M。結(jié)果表明，神經(jīng)干細(xì)胞鼻內(nèi)給藥可導(dǎo)致腦癱患者的長期改善，并且在粗大運(yùn)動(dòng)的早期階段效果更為明顯。

為了進(jìn)一步探討接受神經(jīng)干細(xì)胞移植的腦癱患者腦功能的變化，我們對(duì)所有入選患者的腦電圖進(jìn)行了基于圖論的FBN分析。如圖3a所示，隨著干預(yù)的進(jìn)行，兩組睡眠腦電圖FBN連接均呈逐漸減弱趨勢。

與基線相比，治療組BNE在24M有顯著下降（P<0.05），而對(duì)照組也有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組D、C、E隨時(shí)間呈下降趨勢，而治療組D、C呈U型曲線，而E呈下降趨勢。L在兩組中均呈上升趨勢，但無顯著差異。BNE的減少可能表明所有患者的睡眠穩(wěn)態(tài)增加，尤其是接受神經(jīng)干細(xì)胞移植的兒童。

a : 所有患者睡眠期腦功能網(wǎng)絡(luò)；b : 兩組腦網(wǎng)絡(luò)能量變化；c : 兩組的度數(shù)、聚類系數(shù)、全局效率、特征路徑長度的變化；基線：治療前；6M：治療后6個(gè)月；24M：治療后24個(gè)月；P1-P14：治療組患者；P16-P25：對(duì)照組患者；節(jié)點(diǎn)：八個(gè)電極（C3、C4、P3、P4、O1、O2、P7、P8）的位置；

討論

作者在談到為何選擇鼻腔給藥時(shí)，她認(rèn)為干細(xì)胞最合適的給藥途徑仍然未知。雖然鞘內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)/動(dòng)脈內(nèi)注射是腦癱干細(xì)胞治療最常用的給藥策略，但她認(rèn)為鞘內(nèi)注射引起的許多不良事件(如穿刺部位出血、感染和腦脊液漏)，這些都可能會(huì)降低腦癱兒童的手術(shù)耐受性，且移植方法引起的繼發(fā)性損傷會(huì)中和干細(xì)胞介導(dǎo)的部分效應(yīng)。

如果通過血管內(nèi)輸注，由于體積大，干細(xì)胞傾向于在具有豐富毛細(xì)血管網(wǎng)的器官中積累，尤其是肺部和肝臟，增加了微血管栓塞的可能性。鼻腔給藥可降低了不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

同時(shí)，血腦屏障的局限性使得干細(xì)胞難以通過血管內(nèi)輸注進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低了干細(xì)胞的利用率，像鞘內(nèi)給藥這樣的侵入性操作很難被兒童耐受。鼻腔給藥提供了一種繞過血腦屏障的非侵入性方法，可以有效地將干細(xì)胞輸送至大腦，避免侵入性操作對(duì)腦組織造成二次損傷。

在該研究中，神經(jīng)干細(xì)胞治療后，功能改善可維持24個(gè)月，并繼續(xù)改善。

在神經(jīng)干細(xì)胞治療后的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)治療組患者的量表評(píng)估顯示，臨床癥狀的顯著改善早在神經(jīng)干細(xì)胞移植后1個(gè)月就出現(xiàn)了，并且隨著時(shí)間的推移而穩(wěn)定。這些臨床結(jié)果為鼻內(nèi)給予神經(jīng)干細(xì)胞治療腦癱，從臨床試驗(yàn)到臨床應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦癱后，腦癱患者的睡眠質(zhì)量評(píng)估顯示顯著改善，這表明睡眠穩(wěn)態(tài)增加。在睡眠期間，自發(fā)活動(dòng)會(huì)消耗大量能量來重組神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，增加突觸強(qiáng)度和恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。治療組由睡眠腦電圖數(shù)據(jù)構(gòu)建的FBN拓?fù)涮卣鰾NE的下降可能與這種回歸事件——突觸可塑性重塑有關(guān)。

神經(jīng)干細(xì)胞可以特異性分化為多種神經(jīng)細(xì)胞，甚至參與腦周細(xì)胞的重塑和新生血管形成，構(gòu)建新的神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)，提高突觸和神經(jīng)元的可塑性。突觸可塑性的增加有利于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)化和大腦功能的成熟。

對(duì)于基于干細(xì)胞的療法來說，恢復(fù)功能至關(guān)重要。該研究表明，鼻內(nèi)輸送神經(jīng)干細(xì)胞在促進(jìn)可塑性和穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)中起著積極的作用，BNE的減少可能是腦癱患者大腦網(wǎng)絡(luò)功能改善的一個(gè)重要指標(biāo)。

神經(jīng)損傷恢復(fù)的另一個(gè)表現(xiàn)是形態(tài)重建。通過對(duì)T1加權(quán)圖像的VBM分析，作者發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)干細(xì)胞治療后6個(gè)月，大腦灰質(zhì)的總體積呈上升趨勢，增加了約1.51%(盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。一項(xiàng)研究提示，研究人員測量了從嬰兒期到成年后期的大腦形態(tài)，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)灰質(zhì)的體積在4歲左右達(dá)到峰值，此后開始下降。

在本研究中，治療組患者的平均年齡為6.73±2.12歲，這表明皮質(zhì)腦體積的增加并非來自患者自身的生長發(fā)育。此外，與視覺、語言、感覺、手眼協(xié)調(diào)以及社會(huì)和情感處理相關(guān)腦區(qū)的增加，為神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)這些腦區(qū)的形態(tài)學(xué)影響提供了客觀證據(jù)。

本研究是干細(xì)胞鼻腔給藥在人體內(nèi)的首次嘗試（按：原文如此，美國2016年注冊(cè)的臨床試驗(yàn)NCT02795052更早），為今后干細(xì)胞鼻腔移植提供了參考依據(jù)。同時(shí)，研究者首次引入FBN分析，從睡眠腦電圖的角度評(píng)估干細(xì)胞治療后的腦功能變化，為評(píng)估干細(xì)胞治療的療效提供了客觀依據(jù)。

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參考文獻(xiàn)：Lv Z, Li Y, Wang Y, et al. Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):23. Published 2023 Feb 9. doi:10.1186/s13287-022-03234-y