糖尿病足潰瘍 (DFU) 是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，也是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病。DFU的常規(guī)治療方法不足以降低截肢率，因此需要額外的治療。在過去幾年中，已經(jīng)研究了基于干細胞的DFU療法。其治療作用是通過促進血管生成、分泌旁分泌因子、刺激血管分化、抑制炎癥、改善膠原沉積、免疫調(diào)節(jié)等。干細胞的類型和來源，以及哪種給藥途徑最適合治療，都存在爭議。

近期，柏林健康研究所在《Biomedicines》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于干細胞療法成為治療糖尿病足潰瘍的有前途的方法的文章，該文章回顧了臨床和臨床前研究中用于治療DFU的干細胞的不同類型和來源以及給藥途徑。糖尿病導(dǎo)致患病患者的干細胞受損，這使得使用自體干細胞不太理想，需要尋找匹配的供體。此外，血管成形術(shù)可以作為干細胞療法的補充，支架對基于干細胞療法的DFU愈合過程具有積極影響。

簡而言之，基于干細胞的療法在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大有可為，但仍需要更多的研究來確定治療所需的理想干細胞類型、它們的安全性、適當?shù)膭┝亢妥罴呀o藥途徑。糖尿病足潰瘍的治療方法

糖尿病足潰瘍通常是由兩個或多個風(fēng)險因素同時發(fā)生引起的。風(fēng)險因素包括神經(jīng)病變、PAD和足部畸形，再加上外部創(chuàng)傷（例如不合腳的鞋類或足部輕微損傷），隨著時間的推移可導(dǎo)致DFU。DFU管理的主要目標是傷口閉合，旨在早期治療DFU以實現(xiàn)快速愈合（圖1)。

干細胞療法治療糖尿病足潰瘍

干細胞可以通過改善傷口部位的微環(huán)境來全方位調(diào)節(jié)組織再生。據(jù)報道，干細胞可以通過刺激組織修復(fù)細胞活性、增加細胞外基質(zhì)的合成以及促進缺血組織中的血管生成來影響許多病理生理過程，例如潰瘍愈合。一些動物研究已經(jīng)證明，干細胞植入可改善缺血肢體的血流循環(huán)。

此外，最近的研究報告稱，干細胞療法可以降低截肢率。蔣等人提到的一項薈萃分析研究報告了慢性傷口和干細胞治療之間的關(guān)系，一次研究一種病因，例如糖尿病和嚴重肢體缺血。此外，干細胞在損傷后和常規(guī)穩(wěn)態(tài)皮膚修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

最近，干細胞療法作為治療糖尿病下肢缺血性疾病，特別是糖尿病足潰瘍的新技術(shù)得到了關(guān)注。干細胞療法旨在通過刺激新血管的形成來促進傷口愈合，從而增加血液供應(yīng)并緩解肢體缺血。

自體干細胞

自體干細胞療法 (ASCT) 已成為一種新的有前途的潰瘍愈合療法，適用于患有下肢慢性傷口的患者。2002 年的首次人體試驗表明，骨髓單核細胞植入對于嚴重肢體缺血患者的治療性血管生成是有效且安全的。

同種異體干細胞

從同一物種的個體而不是從接受者分離的干細胞被認為是同種異體的。胎盤、羊膜、胚胎、臍帶 (UC) 和臍帶血是同種異體來源，可從中獲取多能間充質(zhì)基質(zhì)細胞。胎盤和羊水MSC具有獨特的分化潛力，而且它們易于獲取，這使它們在再生療法中具有巨大的臨床價值。胎盤MSCs已被用于治療慢性傷口的缺血性并發(fā)癥，而臍帶血間充質(zhì)干細胞 (UCMSCs) 已被用于加速皮膚傷口愈合。

臨床試驗中有關(guān)干細胞治療DFU的其他研究總結(jié)于表格1。

參考	學(xué)習(xí)規(guī)劃	細胞類型	給藥途徑	結(jié)果	跟進
基拉納等人2012	24名DFU患者 2個治療組： – 骨髓單個核細胞 (BMC) – 組織修復(fù)細胞	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	– 肌內(nèi)注射 – 動脈內(nèi)注射	兩組在傷口愈合方面都有改善，但沒有顯著差異。在兩組中都檢測到TcPO2的改善。	45周
馬里諾等人	下肢慢性潰瘍PAD患者20例 -細胞溶解法提取AMSCs治療10例	自體AMSCs	局部注射	十分之六的人完全康復(fù)。觀察到潰瘍閉合。	90天
秦2016	53例患者 – 2組： 對照組， 實驗組 – 兩組均接受血管成形術(shù)；實驗組的人也接受了 HUCMSCs	同種異體 HUCMSC	-動脈內(nèi)輸注-肌肉內(nèi)	實驗組在以下方面有顯著改善： – 皮膚溫度 – 踝臂壓力指數(shù) – 經(jīng)皮氧分壓 – 跛行距離	1-3個月
許、梁2016	127 名患者接受了 粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 治療。 – 提取的 PBSC 懸浮液	-G-CSF -自體PBSC	在栓塞血管周圍的多個點注射到缺血的下肢	患者缺血面積明顯改善。	4周
曾等2017	57 歲 DFU 患者 – PDMSC 水凝膠	同種異體PDMSCs	局部的	-觀察到足部潰瘍愈合。 -步行足部功能得到很好的保護。	6個月
吳等2018	一名 54 歲的 DFU 患者。接受包括清創(chuàng)、換藥、持續(xù)負壓抽吸在內(nèi)的標準治療，隨后進行自體富血小板凝膠（APG）和BMMSC移植	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	局部注射	檢測到傷口顯著改善和完全愈合。	30天
趙等2020	12名DFU患者	-同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞 (UCMSCs) -臍帶血來源的內(nèi)皮集落形成細胞 (ECFCs)	局部注入	-觀察到聯(lián)合療法治療的傷口愈合加速。 -檢測到傷口縮小。	1-4周
斯卡泰納等人2021	76名無選擇的嚴重缺血 (NO-CLI) 患者DFU—— 所有接受相同標準治療的患者（對照組）； – 38 名患者還接受了自體 PBMNC植入物治療	自體外周血單核細胞	– 肌內(nèi) – 局部病灶周圍 注射	– 在PBMNC組中完成了 38 例截肢中的四例 (10.5%)。 – 對照組38例截肢中有 15 例 (39.5%) (?p=0.0037) 已完成。 – 在2年的隨訪中，80%的 PBMNC組仍然活著，而對照組只有20% (?p=0.000)。 – PBMNC 組有33名患者痊愈 (86.6%)。 – 一名患者在對照組中痊愈。	2年
卡斯滕斯等人2021	63名患有慢性DFU的2型糖尿病患者——所有截肢候選者 ——用30×106SVF細胞治療	自體脂肪來源的基質(zhì)血管部分 (SVF)	– 血管旁注射（足動脈） – 局部病灶周圍注射	-在6個月時， 登記的63名受試者中有59名可評估關(guān)閉。 -50名可評估受試者在12 個月時實現(xiàn)了關(guān)閉。 – 其余四名可評估受試者的傷口閉合率≥85%。	6-12個月
蔣等人2021	薈萃分析： – 作者評估了隨機對照試驗 (RCT)，并提取了關(guān)于完全愈合率、截肢率和外周循環(huán)結(jié)果的數(shù)據(jù)。-使用隨機效應(yīng)模型 匯集的提取數(shù)據(jù)- 共有28項隨機對照試驗符合條件	自體干細胞療法 (ASCT)	肌肉注射	-與下肢慢性傷口 (LECW) 的標準治療相比，ASCT顯著提高了傷口完全愈合率。 -ASCT可以促進LECW的愈合。	1-5個月
哈利勒等人。2021	10名患有開放性DFU傷口的患者 分為2組： – A組：單獨注射PRF – B組：注射嵌入PRF的AMSC	自體AMSCs	局部的	B組的愈合指數(shù)優(yōu)于A組。	2-4個月
烏尊等2021	20 名DFU患者 2組：AMSC， 標準傷口護理	同種異體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞	局部病灶內(nèi) 注射	與對照組相比，治療組的傷口愈合更好更快。	48個月

給藥途徑

治療DFU的干細胞療法有兩種不同的給藥方式。這兩種途徑是局部的和全身的，研究表明這兩種途徑都對DFU的治愈有效?？偟膩碚f，局部注射是細胞遞送最常用的方法，其中肌內(nèi)遞送在臨床研究中使用最多，而皮內(nèi)和皮下注射多用于臨床前研究。

全身細胞遞送可以通過血管內(nèi)給藥，例如動脈內(nèi)或靜脈內(nèi)。全身給藥可在血管成形術(shù)期間進行，它可能具有免疫調(diào)節(jié)作用并可優(yōu)化葡萄糖穩(wěn)態(tài)。然而，這種給藥途徑手術(shù)風(fēng)險高，植入可能較差，而且價格昂貴。

局部給藥，它風(fēng)險低、簡單，而且在水凝膠和支架以外的情況下，它被認為是便宜的。然而，局部細胞應(yīng)用可能需要在治療前進行傷口清創(chuàng)。在注射和局部噴霧劑或滴劑的情況下，除了肌內(nèi)、皮內(nèi)或皮下注射的感染風(fēng)險外，還存在細胞死亡高、植入不良、細胞密度和間距無法控制的風(fēng)險。

此外，臨床研究表明局部給藥有助于細胞代謝、分化和遷移。局部給藥還可以通過刺激細胞外基質(zhì)分泌和組織再生來縮短治療時間并提高移植物的存活率。這些結(jié)果表明，局部給藥和肌肉內(nèi)給藥比動脈內(nèi)給藥更有效。

結(jié)論

研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細胞在治療糖尿病病足潰瘍再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域很有前景。它們的治療機制包括促進血管生成、分泌旁分泌因子、刺激血管分化、抑制炎癥、改善膠原沉積和免疫調(diào)節(jié)。這些結(jié)果證明，間充質(zhì)干細胞療法可有效促進傷口愈合并降低截肢率。

研究還報道，干細胞的不同功能和特性，包括血管生成、多能狀態(tài)、分化、代謝和免疫調(diào)節(jié)，在糖尿病患者中受損。因此，使用同種異體而非自體、糖尿病和受損干細胞可能是促進DFU愈合的細胞療法的更好選擇。至于干細胞治療DFU的給藥途徑，有報道稱肌注和局部給藥比血管內(nèi)給藥更安全、更有效。而且，干細胞分泌蛋白組已被證明在不同情況下有利于治愈DFU。

盡管有這些結(jié)果，但仍需要更多規(guī)模更大、給藥途徑不同的研究，因為報告的大多數(shù)研究顯示的是局部而非全身應(yīng)用干細胞的結(jié)果。簡而言之，需要更多的研究來確定治療所需的理想干細胞類型、它們的安全性、適當?shù)膭┝亢妥罴呀o藥途徑。