類風濕關節(jié)炎 (RA) 是一種慢性自身免疫性疾病，會影響關節(jié)和結締組織，并伴有相關的血管、代謝、骨骼和心理合并癥。RA慢性炎癥的特征是先天免疫和適應性免疫發(fā)生改變，包括針對自身抗原的免疫反應、失調的細胞因子網絡、免疫復合物介導的補體以及破骨細胞和軟骨細胞激活。

目前，藥物治療包括皮質類固醇、抗風濕藥和生物制劑，用于調節(jié)改變的免疫反應。長期使用這些藥物可能會對大量RA患者造成不良影響。此外，一些RA患者對這些療法有抵抗力。

最近幾年，間充質干細胞療法已被廣泛認為是治療類風濕關節(jié)炎的一種新穎且有前途的干細胞治療方法。MSCs是具有免疫調節(jié)特性的多能祖細胞，可以很容易地獲得和擴增。

今天，近百項關于RA臨床前模型的研究顯示了臨床應用的有希望的趨勢。概念驗證臨床研究表明，間充質干細胞療法在類風濕關節(jié)炎患者中的安全性令人滿意。本綜述討論了干細胞治療類風濕關節(jié)炎方法，重點是已發(fā)表的臨床數據以及目前正在進行的干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床試驗。

間充質干細胞治療的免疫介導疾病的首次臨床試驗

目前，已有近千項臨床試驗使用了間充質干細胞療法。其中大約有100項試驗用于治療免疫介導的疾病。這些試驗于2004年開始，針對免疫介導的疾病，例如移植物抗宿主病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、I型和II型糖尿病、原發(fā)性干燥綜合征、強直性脊柱炎和類風濕性關節(jié)炎等。

目前間充質干細胞療法的臨床應用正在擴展到自身免疫性肝炎（NCT01661842和NCT02997878）、慢性自身免疫性蕁麻疹（NCT02824393）和難治性自身免疫性血小板減少癥（NCT04014166）（表1）。

干細胞移植治療類風濕關節(jié)炎的已經完成的臨床研究

在臨床前研究取得可喜成果的同時，九項臨床試驗已經完成并公布了結果。除此之外，還有九項臨床試驗仍在進行中，因此它們的臨床數據尚未公開?？傮w而言，這些研究旨在評估間充質干細胞在治療類風濕關節(jié)炎中的安全性和有效性（圖1、圖2、圖3、表2和表3）。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) 主要組織相容性復合體 (MHC) 背景 ( C ) MSC組織來源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) 劑量數和 ( E ) MSC劑量表示為細胞數/kg 體重（1–10×10⁶或>10–50×10⁶）。數據表示為研究總數的百分比。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) MHC上下文 ( C ) MSC組織來源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) MSCs輸注數量和 ( E ) MSCs劑量表示為細胞數量/kg體重 (1–10×10⁶ )。數據表示為研究總數的百分比。

2010年，韓國干細胞研究中心進行了第一個使用間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床試驗，結果于2011年發(fā)表。

在這項研究中，招募了10名患有不同自身免疫性疾病的患者。參與試驗的10名患者中有4名患有RA。所有患者都接受了13個月的監(jiān)測。報告了通過視覺模擬量表 (VAS) 和韓國西部安大略麥克馬斯特 (KWOMAC) 評分測量的RA患者自體脂肪間充質干細胞輸注后的臨床益處。

多次間充質干細胞輸注與間充質干細胞療法的更高療效相關。重要的是，數據顯示多次輸注高達8×10⁸AD-間充質干細胞在不到一個月的時間內是安全的，因為沒有觀察到不良反應。這項研究應被視為第一個概念驗證臨床研究，該研究顯示了自體間充質干細胞療法在類風濕關節(jié)炎患者中的令人滿意的安全性，并具有有希望的臨床療效趨勢。

中國南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院在類風濕關節(jié)炎患者中進行了另一項間充質干細胞治療臨床試驗，結果于2012年發(fā)表。

在這項研究中，納入了四名具有長達42個月的長期病史的RA患者。所有RA患者均依賴類固醇或使用甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特、柳氮磺胺吡啶或至少一種 TNF-α抑制劑治療失敗。在這種情況下，使用來自BM或UC組織的同種異體。RA患者接受單次IV輸注1×106MSC/公斤體重。隨訪延長至24個月。RA患者在研究期間繼續(xù)接受免疫抑制劑治療。在全部類風濕關節(jié)炎患者中輸注同種異體間充質干細胞后均未觀察到不良事件。

在中國人民解放軍空軍醫(yī)院進行的一項研究中，2010年至2012年間在I/II期臨床試驗 (NCT01547091) 中招募了172名RA患者。第一份報告于2013年發(fā)表。此外，對64名患者進行了為期三年的監(jiān)測，并于2019年發(fā)表了長期結果。

在這項研究中，沒有報告嚴重的不良反應。只有4%的患者在輸注間充質干細胞后表現出輕微的不良反應，例如流感樣癥狀，這些癥狀會在數小時內消失。在短期（長達8個月）以及長達3年的長期中都觀察到了有益效果。這項研究首次證明了間充質干細胞的治療聯合低劑量DMARDs對類風濕關節(jié)炎患者的長期有益效果。

另一項中國研究在大坪醫(yī)院進行，從2016年到2017年招募了53名難治性RA患者。這些患者對DMARDs、NSAIDs、皮質類固醇和生物制劑沒有反應，或者無法忍受它們的嚴重副作用。

該研究包括一個由53名接受生理鹽水治療的患者組成的對照組。此I期臨床試驗旨在確定間充質干細胞治療在類風濕關節(jié)炎患者中的臨床療效，并確定可能的生物標志物以預測MSC治療的有益效果。隨訪時間長達12個月。結果于2018年發(fā)表，顯示沒有嚴重的急性不良事件。只有三名患者出現寒戰(zhàn)或發(fā)燒，這是在之前的臨床試驗中也觀察到的常見事件。該研究證實了間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎患者的臨床安全性和有效性。

2017年，Xu和合作者注冊了第二次臨床試驗，其中63名難治性RA患者接受了UC衍生的MSC聯合重組IFN-γ的治療。研究結果顯示，MSCs加IFN-γ的組合大大提高了間充質干細胞治療類風濕關節(jié)炎患者的臨床療效，從53.3%提高到93.3%。參與該研究的任何患者在1年隨訪期間均未觀察到意外的安全性問題。

正在進行的干細胞治療類風濕關節(jié)炎的臨床試驗

2016年，由Stem Cells Arabia（約旦安曼）贊助的一項介入臨床試驗獲得注冊（NCT03067870）。研究人員旨在確定自體BM-MSCs在RA患者關節(jié)中IV和IA給藥的安全性和有效性。作者旨在招募100名RA患者。參與研究的患者將使用VAS評分進行為期一個月的監(jiān)測，以評估MSC治療的全身療效。預計研究完成日期為2022年2月。

2019年1月，一項在中國西京醫(yī)院開展的多中心隨機對照臨床研究注冊并正在招募患者（NCT03798028）。本研究旨在評估單劑量從UC血液中分離的人同種異體UC-MSCs對患有貧血或/和間質性肺病的中度或重度RA成年患者的安全性和治療效果。這是一項獨特的臨床試驗，招募了250名患有相關疾病的DMARD耐藥RA 患者。基于間充質干細胞療法的安全性和治療效果將被監(jiān)測24周。預計研究完成日期為2020年6月。

在美國俄亥俄州克利夫蘭MetroHealth醫(yī)療中心進行的概念驗證 I期臨床試驗于2017年注冊 (NCT03186417)。

這是第一個招募新發(fā)RA患者（診斷≤1年且癥狀≤2年）的多中心、雙盲、安慰劑對照的介入性臨床試驗?？偣矊⒄心?0名RA患者。該臨床試驗將在24個月內評估同種異體BM-MSC的安全性和有效性。該臨床試驗旨在注入迄今為止試驗中測試的最高同種異體BM-MSC劑量（表2和表3）。招募目前已經開始，主要結果的最終數據收集日期預計在2020年12月之前。

自2018年以來，美國得克薩斯州的Hope Biosciences一直在進行I/II期臨床試驗（NCT03691909），使用單劑量自體AD-MSCs，招募診斷時的RA患者或接受穩(wěn)定劑量治療方案的RA患者篩選前超過4周。

連同Celltex于2020年注冊的NCT04170426試驗正在招募對DMARD耐藥的RA患者，這是第二個使用自體AD-MSCs進行的活躍的RA臨床試驗。該研究的目的是評估輸注后長達12個月的間充質干細胞治療的安全性和有效性?；颊哒心家呀浲瓿桑罄m(xù)工作正在進行中。

美國加利福尼亞州歐文市的Baylx Inc。最近啟動了一項基于 NCT01547091臨床試驗的I期、隨機 (3:1)、安慰劑對照、雙盲、單劑量臨床試驗 (NCT03828344)。該研究的目的是將臍帶間充質干細胞移植給16名難治性RA患者。并對16名RA患者進行12個月的監(jiān)測。此RA臨床試驗目前已開始，但尚未開始招募。預計研究完成日期為2022年9月。

最近，美國休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation注冊了一項劑量遞增隨機安慰劑對照和雙盲I/IIa期臨床試驗 (NCT04170426)。多達54名RA患者接受自體脂肪間充質干細胞治療。隨訪期為12個月。預計研究完成日期為2023年12月。

結論

從2011年到今天，接受間充質干細胞治療的RA患者的臨床試驗注冊呈線性增長（圖3）?？偟膩碚f，自2018年以來，間充質干細胞療法的臨床試驗的新注冊已達到穩(wěn)定水平。在進行的任何 RA 臨床試驗中均未發(fā)現毒性和副作用。

由于間充質干細胞的治療類風濕關節(jié)炎的良好安全性，目前有八項使用間充質干細胞的治療的臨床試驗在“clinicaltrials.gov”中注冊并活躍，其中正在探索疾病早期階段的間充質干細胞治療。

為了更好地比較RA臨床試驗與基于MSC療法的結果，在制造方案、間充質干細胞來源、MHC背景、遞送途徑、細胞劑量、并且需要對結果進行系統的分析。此

外，目前已經確定間充質干細胞療法對改善類風濕關節(jié)炎最為有利，我們相信在不久的將來間充質干細胞療法將應用于治療類風濕關節(jié)炎。

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