間充質(zhì)干細(xì)胞與肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍癥）ALS是一種病因不明的疾病，通常在癥狀發(fā)作后三到五年內(nèi)散發(fā)并迅速致命。在肌萎縮側(cè)索硬化癥期間，大腦和脊髓中上下運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性退化會導(dǎo)致肌肉無力和呼吸衰竭。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床前研究

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的作用機(jī)制：在肌萎縮側(cè)索硬化癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校?strong>間充質(zhì)干細(xì)胞治療被證明可以減輕疾病癥狀。在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后的肌萎縮側(cè)索硬化癥疾病中觀察到神經(jīng)保護(hù)、刺激神經(jīng)組織再生和延長壽命。移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可能作為旁觀者細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子通過腦脊液 (CSF) 從運(yùn)動皮層分布到脊髓。間充質(zhì)干細(xì)胞給藥在肌萎縮側(cè)索硬化癥中的積極作用很可能與移植的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的因子如 NGF、BDNF、胰島素樣生長因子 (IGF)-1 和VEGF的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。

Nakanishi等人證明輸注同時表達(dá)GDNF、IGF-1和HGF的修飾間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善供體細(xì)胞的神經(jīng)營養(yǎng)作用并延遲ALS小鼠模型的癥狀發(fā)作。

間充質(zhì)干細(xì)胞的鞘內(nèi)輸注抵消了與肌萎縮側(cè)索硬化癥相關(guān)的神經(jīng)退行性變化的發(fā)展。不同研究的結(jié)果表明，在肌萎縮側(cè)索硬化癥模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞受體的運(yùn)動功能得到改善，并通過保護(hù)改變的神經(jīng)周圍巢結(jié)構(gòu)來減少運(yùn)動神經(jīng)元退化。

最近，Kook等人觀察到肌內(nèi)移植到肌萎縮側(cè)索硬化癥小鼠模型中的MSCs的積極作用。將人臍帶血MSC重復(fù)注射到超氧化物歧化酶1 (SOD1) G93A小鼠的腓腸肌中，可改善肌肉萎縮和骨骼肌神經(jīng)肌肉退化率，從而提高細(xì)胞移植受體的運(yùn)動功能并延長壽命。

實(shí)驗(yàn)研究表明，移植到ALS中的MSCs還具有抗炎功能，可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，并降低CSF中外周促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6的水平。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床案例

在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中進(jìn)行的臨床研究表明，與實(shí)驗(yàn)動物一樣，患者的疾病進(jìn)展有所減緩。I/II期臨床試驗(yàn)表明，鞘內(nèi)注射骨髓或脂肪組織來源的MSCs是安全且耐受性良好的。

在一些研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者顯示ALS疾病進(jìn)展略有下降。對接受MSCs治療的ALS患者的尸檢評估表明，與其他脊柱部位相比，在施用細(xì)胞的脊髓區(qū)域的高度處保留了更多的運(yùn)動神經(jīng)元。在移植后肌萎縮側(cè)索硬化癥接受者中觀察到的臨床改善也可能與MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

2019年，波士頓麻省總醫(yī)院神經(jīng)臨床研究所在48名肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中進(jìn)行了II期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，這些患者采用自體轉(zhuǎn)基因MSCs過表達(dá)的神經(jīng)營養(yǎng)因子 (NTF) 通過肌肉注射和IT注射進(jìn)行治療。在從肌萎縮側(cè)索硬化癥治療患者收集的神經(jīng)脊髓液中的生物標(biāo)志物評估中觀察到對MSC/NTF注射的陽性反應(yīng)。促炎標(biāo)志物的減少，即基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-1) 和 MCP-1，以及神經(jīng)營養(yǎng)生物標(biāo)志物的增加，即白血病抑制因子 (LIF)、HGF、VEGF、微小RNA (miR)-在接受MSC/NTF治療的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的CSF中觀察到132p和miR-146。

結(jié)論：MSC-NTF細(xì)胞的單劑量移植是安全的，并顯示出早期有希望的療效跡象。這為肌萎縮側(cè)索硬化癥鞘內(nèi)自體MSC-NTF細(xì)胞移植的多劑量隨機(jī)臨床試驗(yàn)確立了明確的前進(jìn)道路。

2017年，加州再生醫(yī)學(xué)研究所在261名ALS患者參加隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期試驗(yàn)已經(jīng)完成。該研究旨在評估每兩個月對肌萎縮側(cè)索硬化癥患者進(jìn)行一次 IT的三種MSC/NTF輸注的安全性和有效性。將在接受MSC/NTF移植的肌萎縮側(cè)索硬化癥受者的血液和CSF中評估神經(jīng)病學(xué)患者評分和生物標(biāo)志物評估（NCT03280056)。直到2020年才完成。

2020年，波蘭奧爾什丁瓦爾米亞馬祖里大學(xué)神經(jīng)外科研究所運(yùn)用沃頓氏膠質(zhì)干細(xì)胞 (WJ-MSCs) 治療的67名ALS患者。所有患者均接受了沃頓膠 (WJ)-MSC的3次IT輸注。在整個研究人群中，31%的患者觀察到疾病進(jìn)展減緩。對WJ-MSC治療的早期反應(yīng)預(yù)測了ALS患者的結(jié)果并延長了生存期。這個醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果令人鼓舞；作者表示，在未來的時間里，研究藥物對ALS患者的間充質(zhì)干細(xì)胞治療的附加作用是值得的。

目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于肌萎縮側(cè)索硬化癥治療的藥物僅證明功能損傷略有減少，疾病障礙中的生存獲益適度。在過去幾年中，基于臨床前研究的積極結(jié)果，MSC療法被提議用于肌萎縮側(cè)索硬化癥治療。

值得一提的是，截止2022年11，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床研究項(xiàng)目有46項(xiàng)。

其中中國在進(jìn)行干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的醫(yī)院有兩家：分別為中國武警總醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)北港醫(yī)院。

目前，漸凍癥的臨床調(diào)節(jié)仍然十分有限，而干細(xì)胞正給人以新的力量來對抗?jié)u凍癥。偉大的科學(xué)家霍金曾在干細(xì)胞展望紀(jì)錄片中表示，“醫(yī)學(xué)界的新時代已經(jīng)近在眼前，新時代里，人體任何疾病都可醫(yī)治，全靠我們體內(nèi)那些擁有異能的細(xì)胞，它們叫干細(xì)胞?！备杉?xì)胞療法有望成為漸凍癥的克星，提高患者生存率和生存質(zhì)量，我們翹首以盼！

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