血液疾病是影響血液成分并最終影響循環(huán)系統(tǒng)的疾病。目前，血液疾病的治愈性療法是自體或同種異體造血干細胞移植 (HSCT)，目的是重建和替換有缺陷的血液成分。

造血干細胞移植技術(shù)是治療血液疾病最廣泛使用和建立的干細胞移植技術(shù)。盡管如此，使用造血干細胞移植作為治療選擇仍存在一些挑戰(zhàn)。例如，接受來自臍帶的HSC的HSCT的成年患者將需要多個單位的血液，因為一個單位的干細胞數(shù)量不足。

干細胞移植治療血液疾病的臨床試驗

2014年，Sauvageau和他的團隊鑒定了一種分子UM171，它能夠復制干細胞的數(shù)量。他們的突破性發(fā)現(xiàn)增加了用于移植的臍帶血干細胞的可用性，同時降低了移植后并發(fā)癥的風險，因為只需要一種臍帶血來源。使用UM171擴增臍帶血干細胞的安全性和可行性已通過臨床試驗驗證。

隨后的研究表明，UM171恢復了表觀遺傳標記 H3K4me2和H3K27ac，這些標記在離體培養(yǎng)后減少。同樣，進行了大量研究以規(guī)避現(xiàn)有SCT的局限性，并發(fā)現(xiàn)用于治療鐮狀細胞病 (SCD)、輸血依賴性β-地中海貧血 (TBT) 和多發(fā)性骨髓瘤 (MM) 等血液病的新型SCT。評估SCT治療這三種疾病的潛力的正在進行的臨床試驗列于表2。

鐮狀細胞病和輸血依賴性β-地中海貧血是由影響體內(nèi)氧氣運輸?shù)膯我煌蛔円鸬奈＜吧倪z傳疾病。SCD和TBT的治愈性治療是同種異體造血干細胞移植，它依賴于供體的可用性并且具有GvHD的高風險。發(fā)現(xiàn)維持高水平的胎兒血紅蛋白將改善SCD和TBT。

因此，分別在兩名患有SCD和TBT的患者中研究了移植基因編輯的造血干細胞和祖細胞 (HSPC) 作為治療選擇的潛力。由于SCD和TBT是單基因突變，基因編輯是可行的。CRISPR-Cas9基因編輯用于表達BCL11AHSPCs中的基因，增加胎兒血紅蛋白的表達。雖然移植后有一些不良反應(yīng)得到解決，但兩名患者在手術(shù)后幾周都進行了最后一次輸血，并且在隨訪期間血液水平正常。因此，結(jié)果表明基因編輯的HSPC移植在短期內(nèi)是安全有效的。

另一項研究采用CRISPR-Cas9對自體HSPC中的β-珠蛋白基因進行基因校正，以嘗試治療SCD患者。據(jù)報道，在制造過程中實現(xiàn)了60%的等位基因校正，將校正后的HSPCs移植到小鼠體內(nèi)后，實現(xiàn)了20%的基因校正，且致瘤性呈陰性。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿B細胞的惡性腫瘤。由于漿細胞的異常增殖，MM患者會出現(xiàn)疲勞、骨軟化和腎衰竭。大多數(shù) MM 患者接受自體或同種異體干細胞移植以期治愈疾病，但他們通常會復發(fā)。根據(jù)ESMO指南，應(yīng)對70歲以下的患者進行自體干細胞移植 (ASCT) 。

在此，一項回顧性研究評估了ASC 在75歲以上接受美法侖的患者中的療效。該研究包括50名參與者，其中一名參與者在移植后100天內(nèi)因心律失常而死亡。經(jīng)過仔細評估，得出的結(jié)論是，在該組中進行 ASCT 是安全的。過去的研究證明了自然殺傷 (NK) 細胞對MM細胞的細胞毒性作用，尤其是那些源自同種異體來源的細胞。然而，一項薈萃分析研究表明，異基因干細胞移植對新診斷和復發(fā)的MM患者不利，但對長期存活率低的高危MM患者有利。

因此，Shah等人設(shè)計了一項臨床研究，以評估臍帶血來源的NK細胞輸注以及自體干細胞移植治療12名MM 患者的可行性和安全性。NK細胞移植被所有患者接受并良好耐受，其中10名患者顯示出積極的結(jié)果。

未來在多中心協(xié)作和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的支持下，現(xiàn)有造血干細胞移植模式發(fā)生革命性改變（操作上更簡單、可控，療效更為穩(wěn)定），進而持續(xù)引領(lǐng)造血干細胞移植技術(shù)乃至血液疾病治療的發(fā)展。移植后短期生存不是我們追求的唯一目標，促進患者體能和心理功能恢復并最終回歸家庭和社會應(yīng)得到高度關(guān)注。

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