近日，歐洲生命科學文獻發(fā)表了一篇《使用間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗：生成證據(jù)的挑戰(zhàn)》，文章歸納、總結了間充質干細胞在脊髓損傷中的作用以及取得的成果，為未來干細胞治療脊髓損傷提供依據(jù)。

間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI) 是一種相對常見的醫(yī)學問題，每年每百萬人中的發(fā)病率為10至80例。SCI可能導致運動和感覺功能障礙，根據(jù)損傷的主要程度導致多種后遺癥，并最終影響個人在日常生活和社交活動中的表現(xiàn)。與一般人群相比，受影響的個體的精神障礙發(fā)病率也高出兩到三倍，由于運動和感覺障礙的巨大影響，通常無法解決這些問題。此外，這些患者的生產(chǎn)力和生活質量的下降對家庭和社會的經(jīng)濟都有相當大的負面影響。最后，SCI的費用估計為每年100億美元，根據(jù)損傷的階段、程度和嚴重程度而有所不同。

目前，可用于恢復SCI后喪失的神經(jīng)功能的治療選擇包括藥物治療、物理治療和手術減壓，均顯示效果低下且持續(xù)時間短。鑒于這些有限的治療選擇，需要新的治療SCI的治療方法?；诩毎寞煼ǖ陌l(fā)展被認為是一種創(chuàng)新方法，它可能會在感覺和運動結果方面帶來更顯著和持久的改善。

間充質干細胞移植治療脊髓損傷主要通過調(diào)節(jié)炎癥、軸突保存、神經(jīng)膠質重塑、增加血管生成和減少腔損傷的形成來發(fā)揮作用。

本研究回顧了間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床應用，重點對迄今為止發(fā)表的17項臨床試驗進行了批判性分析，重點關注其設計和質量。此外，它強調(diào)需要更多設計為隨機對照試驗的循證研究，以及在SCI干細胞治療背景下需要解決的潛在挑戰(zhàn)。

間充質干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗

臨床研究回顧了間充質干細胞在治療脊髓損傷中的臨床應用，重點對迄今為止發(fā)表的17項臨床試驗進行了批判性分析，重點是它們的設計和質量。此外，它強調(diào)需要更多設計為隨機對照試驗的循證研究，以及在SCI干細胞療法的背景下解決的潛在挑戰(zhàn)。

方法

研究設計和數(shù)據(jù)搜索策略

這是一篇關于間充質干細胞治療脊髓損傷臨床試驗的文獻綜述。在以下數(shù)據(jù)庫中進行文獻搜索以確定相關研究：PubMed、Medline、Web of Science、Elsevier、Trip Database Research Gate 和Cochrane Library。關鍵詞搜索詞包括脊髓損傷、SCI、MSC、間充質細胞、干細胞、臨床試驗。包括發(fā)表時長達12年的研究。數(shù)據(jù)搜索策略如圖1.

結果與討論

臨床試驗的主要變量

表格1描述了在選定的17項研究中確定的一些變量，這些變量與使用干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗相關。這些變量是：干細胞治療方案、細胞來源、給藥途徑、SCI水平和ASIA分級、脊柱損傷階段、相關干預措施、功能和運動/感覺改善的評估以及主要結果。

細胞治療方法	細胞來源	給藥途徑	SCI級別/亞洲級別	SCI階段	相關干預措施	用于評估功能和運動/感覺 改善的工具	具有臨床意義的結果	統(tǒng)計上顯著的結果	參考
1×106 細胞/kg	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 AIS A	亞急性、慢性	不	亞洲、BI、SSEP、MEP、NCV、MRI	改善膀胱功能，支持行走和坐姿	不	帕爾等人，2009
4×108	自體AD	靜脈	頸椎和胸腰椎 AIS A、B	慢性的	不	亞洲、SCIM、VAS、MRI、MEP、SEP	自我護理的改善	3 門科目為 SEP，1 門科目為 ASIA A 至 C	拉等人，2011
7×105至 1.2×106	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AIS A	急性和亞急性	復原	亞洲	5 科目從 AIS A 變更為 C	不	卡拉穆齊安等人，2012
25μL–8×105細胞/μL	自體骨髓	病灶內(nèi)	宮頸 AIS A	慢性的	不	亞洲、RUV、EMG、PSSEP、MRI	ASIA 評分、殘余尿量改善	ASIA評分、殘余尿量	戴等人，2013
5mL中1×108個細胞	自體骨髓	病灶內(nèi)	頸椎和胸 腰椎 AIS A-、B 和 C	急性、亞急性和慢性	不	亞洲、BI、艾什沃特	有益于 AIS 分級和評分、腸道和泌尿功能、減輕疼痛、勃起功能障礙和張力亢進	沒有提到	江等，2013
2×106個細胞/kg每月注射1-8次	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 AIS A 和 B	慢性的	復原	亞洲、SSEP MRI、FIM	改善神經(jīng)和功能措施	運動和感覺改善	埃爾-凱爾等人，2014
2劑量（50μL至4×105 個細胞/μL）	同種異體UC	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	神經(jīng)康復	亞洲、商業(yè)智能、彩信、MTS	運動能力、自理能力、肌肉緊張度顯著且穩(wěn)定的改善；殘余尿量	腰、腹、下肢力量增強，過度肌張力減輕，自理能力增強	程等人，2014
5×106細胞/cm3	自體骨髓	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	復原	ASIS、SSEP、MRI、VAS、USD	改善泌尿系統(tǒng)功能、下肢敏感性和運動功能、減輕疼痛	ASIA 敏感性和運動評分	門多薩等人，2014
2×107細胞	自體骨髓	病灶內(nèi)	胸 腰椎 AIS A	慢性的	不	亞洲、SSEP、MRI、SCIM、FIM、美元	改善性功能障礙、膀胱充盈感和括約肌控制。	排便規(guī)律	拉羅卡等人，2016
2或3次進樣 （1.2×106/kg）	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AISA	亞急性、慢性	不	亞洲，核磁共振	沒有提到	沒有提到	薩蒂等人，2016
3-7次注射；100×106至 230×106細胞。3個月后追加劑量（30×106個細胞）	自體骨髓	鞘內(nèi)	胸部 AISA	慢性的	沒有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性和括約?。谀蚝湍c道）控制，病灶內(nèi)運動活動，減少痙攣和痙攣，改善性功能	括約肌控制，減少神經(jīng)性疼痛和痙攣	牛仔, 2016
第 1、4、7 和 10 個月4 劑 3 × 10 7 個細胞（總計120 × 10 6 ）	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎和胸椎 腰椎 AIS B、C 或 D	慢性的	沒有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	提高敏感性和運動能力，減少疼痛	靈敏度和運動能力改善	瓦奎羅等人，2017
3劑100×106（1、4e7 個月）	自體骨髓	鞘內(nèi)	頸椎、胸椎和腰椎 AIS A、B、C 和 D	慢性的	沒有提到	亞洲、FIM、IANR-SCIFRS、BI、Ashworth、Geffner、VAS、MRI、USD	改善敏感性、神經(jīng)源性腸道和膀胱功能障礙、痙攣和痙攣、神經(jīng)性疼痛和隨意肌肉收縮	針刺評分評估，滴管大小的改善	瓦奎羅等人，2018
（9×107個細胞）	自體AD	鞘內(nèi)	頸胸腰椎 AIS A、B、D	亞急性、慢性	沒有提到	亞洲、MRI、EMG、SSEP、MEP	ASIA 運動評分改善，自主肛門收縮改善	沒有提到	胡爾等人，2016
2劑：1.6×107+3.2×107	自體骨髓	病灶內(nèi)/硬膜下	宮頸 AIS B	慢性的	復原	MEP、SEP、MRI	上肢運動等級和 ADL 的改善；脊髓直徑增加；空腔消失；SEP 和 MEP 改進	沒有提到	哦等人，2016
5×107	自體 BM 和 SC	鞘內(nèi)	頸椎、胸椎和腰椎 AIS A	亞急性	復原	亞洲、SCIM-III、肌電圖、NCV、MRI、UDS	恢復軀干運動和站立/坐姿平衡，減輕便秘的嚴重程度， 感覺膀胱充盈，排尿。	感官評分（針刺和輕觸）；SCIM III 總分呼吸和括約肌管理、活動能力和自我護理；	奧拉伊-亞茲達尼 2021
5×107/公斤	同種異體UC	蛛網(wǎng)膜下腔	頸椎、胸椎、胸腰椎 ASIA AD	慢性的		ASIA、IANR-SCIFRS、MRI Penn 量表、Geffner、神經(jīng)源性腸功能障礙評分、RUV	針刺、輕觸、運動和括約肌評分的改善。減少肌肉痙攣	肌肉痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸道功能、RUV 和MRI的改善	楊等人，2020

不良事件 (AE)

治療是否安全是不可忽略的一個因素，仔細分析不良事件對于證明間充質干細胞治療在脊髓損傷臨床環(huán)境中的安全性很重要。在獲得的數(shù)據(jù)中，最常出現(xiàn)的不良事件有輕度頭痛（n = 8；62%）以及病變部位疼痛（n = 6；46%）。在不使用藥物的情況下，這些不良事件常常在接受間充質干細胞治療48-72小時后逐漸消退。

同時發(fā)現(xiàn)，間充質干細胞鞘內(nèi)注射途徑具有安全、易于多次注射、起效快等優(yōu)點，被證明對于具有各種病理特征的脊髓損傷患者皆安全且有效。

總體而言，間充質干細胞治療脊髓損傷的安全性是值得肯定的，這為后續(xù)繼續(xù)開展這項治療方案提供了很大的支持。

干細胞治療脊髓損傷的細胞來源

MSCs是研究最多的用于治療脊柱損傷的干細胞類型 。

本文回顧的研究采用了以下細胞來源：自體骨髓間充質干細胞（n=12,70%）、骨髓間充質干細胞聯(lián)合雪旺細胞（n=1, 5.8%）、自體脂肪組織間充質干細胞（n=2, 11.7%）和源自臍帶的同種異體MSC（n=1, 5.9%），如表格1. 關于移植細胞的來源，大多數(shù)選定的臨床研究將自體細胞作為首選（n=15, 88.2%），兩項研究使用同種異體細胞（n=2, 11.7%）。自體間充質干細胞具有多種優(yōu)勢，如無移植后排斥反應、無需細胞系開發(fā)、啟動成本低等。

影響干細胞治療脊髓損傷的因素：缺乏標準標記、實驗室程序的差異、來源組織的類型和年齡以及個體健康狀況（圖4) 可能會影響MSCs池的純度并削弱其在臨床應用中的有效性。

表格1顯示我們審查的17項研究中有9項 (53%) 使用鞘內(nèi)給藥途徑，而其他研究則使用病灶內(nèi)、靜脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜下途徑。鞘內(nèi)途徑被證明對于具有各種病變特征的脊髓損傷患者的間充質干細胞注射是安全的。在針對脊髓損傷測試的各種細胞治療途徑中，鞘內(nèi)注射具有易于多次注射的優(yōu)點，可能代表一種相對直接和快速起效的途徑。此外，建議局部注射MSCs可能比全身方法更有效。

結果

脊髓損傷不同階段的治療效果不同

11項針對慢性期脊髓損傷患者（受試者）（64.7%），4 項研究（23.5%）在其資格標準中有亞急性期。只有兩項研究（11.7%）包括急性期的受試者。

研究表示，神經(jīng)元再生可發(fā)生在長期損傷中，與早期移植相比，延遲移植后患者所取得的預后更好，這可能是因為在脊髓損傷的非急性期，炎癥反應減弱，從而為移植細胞創(chuàng)造更有利的環(huán)境并促進軸突再生，所以治療效果更好。

干細胞改善患者的感覺和運動神經(jīng)傳導

總體而言，所審查文章中描述的已識別改進列于表格1并以圖形方式表示圖5和圖6。關于身體結構和功能的領域（圖5)，報告了14 個結果。其中八項（57.1%）與括約肌控制和感覺系統(tǒng)有關；一項結果（7.1%）與控制和協(xié)調(diào)有關；一項結果（7.1%）與肌張力有關；另一個結果是性功能；三個結果（21.4%）與運動系統(tǒng)有關。

多項臨床研究已證實，間充質干細胞移植可促進脊髓損傷患者的神經(jīng)再生。

干細胞表達和分泌多種生物因子，參與抗炎，免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)營養(yǎng)和血管生成作用，可通過提供修復損傷的細胞因子，促進脊髓受損組織修復，或防止損傷進一步加重；促進脊髓損傷空洞區(qū)形成橋接，引導神經(jīng)再生、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等。同時，干細胞還能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進血管再生，抑制炎性反應。

隨著研究的逐漸深入，我們相信會有更多、更好、更安全的治療手段應用于臨床治療脊髓損傷。面對那些病人的期待眼神，我們不僅要給予鼓勵的眼神，也希望終有辦法幫助他們解決病痛。

參考資料：de Araújo LT, Macêdo CT, Damasceno PKF, das Neves íGC, de Lima CS, Santos GC, de Santana TA, Sampaio GLA, Silva DN, Villarreal CF, Chaguri ACC, da Silva CG, Mota ACA, Badaró R, Ribeiro Dos Santos R, Soares MBP. Clinical Trials Using Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury: Challenges in Generating Evidence. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1019. doi: 10.3390/cells11061019. PMID: 35326470; PMCID: PMC8946989.

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