膝關節(jié)的半月板是一種楔形的纖維軟骨組織，外緣較厚，內緣較薄。半月板附著在股骨髁和脛骨表面之間，內側半月板覆蓋60%的脛股骨表面，外側半月板覆蓋90%的關節(jié)面。水和膠原組織分別占半月板組成的72%和22%。在22%的膠原蛋白組織中，80% 是I型膠原蛋白，20%是II型膠原蛋白。值得注意的是，膠原蛋白類型的分布不同，因為I型膠原蛋白纖維形成一個充滿間質細胞、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白的網(wǎng)絡結構。間質細胞的表型在外周有更多的成纖維細胞樣細胞，在內緣有更多的軟骨細胞樣細胞。半月板的主要功能是分散負荷、減少接觸應力、吸收沖擊、潤滑關節(jié)和維持本體感覺。

由上下動脈形成的環(huán)狀毛細血管可為外周半月板邊緣10%–25%、內半月板邊緣10%–30%以及半月板前角和后角的組織提供有限的血流。當這些毛細血管進入半月板時，通常分為上、中、下三層，這是半月板損傷后自我修復的基礎。

然而，在半月板的其余部分，沒有明顯的血管營養(yǎng)，但膜狀滑膜層覆蓋在半月板表面并提供滑液，這是組織有限生長修復的主要來源。安德森等人推薦了1區(qū)（輪輞寬度<3mm）、2區(qū)（輪輞寬度3至<5mm）和3區(qū)（輪輞寬度≥5mm）的分類系統(tǒng)。

Meniscofemoral和meniscotibial，或1區(qū)，通常也稱為外三分之一或紅-紅 (R/R) 撕裂。位于中間三分之一（2區(qū)）的眼淚被歸類為紅白（R/W）眼淚，位于內三分之一（3區(qū)）的眼淚被稱為白-白（W/W）眼淚。R/W撕裂發(fā)生在外側和中間三分之一區(qū)域的交界處，距半月板附件約4毫米，血管供應主要在撕裂的外側三分之一處。W/W 撕裂位于沒有血液供應的區(qū)域（圖2）。

R-R，紅-紅；R-W，紅白；W-W，白白。R-R區(qū)血供良好，如果撕裂很小，有時可以自行愈合，不一定需要手術治療。R-W區(qū)供血部分，自愈能力低。W-W區(qū)幾乎沒有血液供應，該區(qū)域的撕裂不會自行愈合。

半月板損傷與損傷的形狀和損傷期間的壓力狀態(tài)有關。半月板損傷的類型包括傾斜（鸚鵡嘴）、水平（剝落）、徑向、垂直（縱向）和桶柄狀撕裂（圖1）。斜（鸚鵡嘴）撕裂是一種輕微的半月板損傷，從半月板的自由邊緣撕裂到半月板的中部，影響上下表面。如果損傷撕裂整個半月板，則應稱為徑向撕裂。水平（散裂）撕裂的半月板就像松餅一樣，撕裂中心層，但可能不會影響表面，而垂直（縱向）撕裂與半月板邊緣平行。損傷類型可存在于紅區(qū)或白區(qū)，若伴有半月板游離緣翻轉，則應稱為桶柄樣撕裂。

如前所述，半月板修復能力與損傷類型之間存在關系。一些損傷，例如斜（鸚鵡嘴）撕裂和徑向撕裂，通常穿過白色區(qū)域，即使用縫線或Fast-fix 縫合半月板也不容易治愈。桶柄樣撕裂是一種嚴重的半月板損傷。

半月板損傷的類型包括垂直（A）、徑向（B）、水平（C）、桶柄狀撕裂（D）和傾斜（E）。由上下動脈形成的環(huán)狀毛細血管可以為半月板外側緣10%~25%、半月板內側緣10%~30%以及半月板前角和后角的組織提供有限的血流（紅色區(qū)域，F(xiàn)）。白色區(qū)域的軟骨自我修復能力有限；由于缺乏自愈能力，患者可能會出現(xiàn)持續(xù)和反復的癥狀，以及加重的傷害。

正如我們對半月板血液供應描述的特征一樣，這些眼淚的自我修復能力有限。患者可能會出現(xiàn)持續(xù)和反復的癥狀，以及由于缺乏自愈能力而加重的傷害。此外，半月板無血管區(qū)修復手術的失敗率高達18%，因此半月板部分切除已成為臨床首選的治療方法。研究表明，即使在半月板損傷合并前交叉韌帶損傷的情況下，半月板的部分切除也會導致側膝骨關節(jié)炎的發(fā)病率增加10-20倍在半月板完全切除的患者中，骨關節(jié)炎的發(fā)生率甚至更高。

因此，我們的系統(tǒng)評價匯總了多項研究，旨在： 

• (i) 回顧使用MSCs治療半月板損傷（特別是無血管區(qū)）的體內實驗；
• (ii) 評估不同來源的MSCs在治療動物和人類半月板損傷方面的功效；
• (iii) 找到證據(jù)支持關節(jié)內注射干細胞可作為治療半月板損傷的新方法。

干細胞治療半月板損傷的臨床研究現(xiàn)狀

半月板的細胞學處理誘導半月板成纖維細胞分化和成熟。最近的技術已經(jīng)誘導了MSCs的分化（圖1）。間充質干細胞是分布在許多人體器官中的多能干細胞，包括骨骼肌、胰腺、脂肪組織、胎盤、骨骼和骨髓。無論來源如何，所有MSC在成骨、脂肪生成和軟骨生成方面都具有相似的能力。臨床常用的間充質干細胞來源于骨髓、脂肪組織、臍帶血和牙髓。

作為關節(jié)囊的結構特點，膝關節(jié)是一個相對封閉的空間。制備好的干細胞制劑可以通過皮膚直接注入關節(jié)腔內。

研究人員比較了最常用于半月板的不同MSC（來自骨髓、半月板、滑膜、脂肪組織、肌肉、韌帶和骨膜）的能力，發(fā)現(xiàn)骨髓來源的MSC具有最高的分化潛能，其次是滑膜衍生的MSC。然而，在決定診所的細胞來源時，還應考慮檢索的難易程度、創(chuàng)傷的大小和可選擇材料的范圍。由于這些因素，脂肪間充質干細胞具有不可替代的優(yōu)勢。

干細胞移植治療半月板損傷的動物試驗

越來越多的研究人員開始關注MSCs在體外修復半月板損傷的能力（表1）。

時間	動物	注射	觀察時間	組織學結果
水野等人。2007年	老鼠	1 × 10 7滑膜 MSC	12周	軟骨細胞形態(tài)成熟，缺損周圍的間隙得到改善。
澤爾納等人。2013年	新西蘭白兔	1 × 10 5自體MSC-透明質酸-膠原復合物植入	12周	修復組織呈半月板狀，細胞數(shù)量較少，顯示出典型的半月板細胞周腔，并含有大量的細胞外基質。
Al Faqeh H等人。2011年?	羊	2 × 10 6骨髓間充質干細胞	6周	H&E 染色顯示 CM 組的半月板樣組織中存在細胞和纖維組織，這一特征類似于天然半月板中的纖維軟骨，盡管細胞看起來不成熟，細胞核較大。
堀江等人。2011 年?	老鼠	5 × 10 6滑膜-MSC	12周	再生后的半月板輪廓變得銳利，最終形態(tài)更接近正常半月板形狀。
澤爾納等人。2009年	新西蘭白兔	1.5 × 10 6滑膜間充質干細胞	12周	可以觀察到具有典型放射狀膠原纖維的半月板結構的重建。
近藤等人。2015 年	靈長類動物	2.5 × 10 5滑膜間充質干細胞	16周	MSC組再生半月板番紅-O染色呈陽性。
片桐, 2012	老鼠	2.5 × 10 4滑膜間充質干細胞	12周	再生后的半月板輪廓更加清晰，基質中II型膠原的染色能力較高。
魯伊斯等人。2010	兔子	1 × 10 5脂肪間充質干細胞	12周	與正常組織相比，愈合區(qū)域的細胞數(shù)量略有增加。
齊等人。2015年	新西蘭白兔	2 × 10 6脂肪間充質干細胞	12周	半月板的前部再生，具有大量的細胞過多的纖維軟骨組織和細胞外基質（ECM）。
帕布魯韋等人。 2009	羊	3.5 × 10 5人骨髓MSC可吸收膠原復合物植入	40天	當使用未分化的干細胞時，半月板表面之一發(fā)生廣泛整合，但當使用分化的細胞時，僅顯示出有限的整合。
達弘等人。2015 年	日本兔	5 × 10 4脂肪間充質干細胞	12周	番紅-O 染色在第 2 周時出現(xiàn)，并隨著時間的推移逐漸增加，直至第 12 周
達頓等人。2009	豬	1 × 10 6骨髓間充質干細胞	12周	MSC 處理的半月板具有完整的細胞結構，纖維軟骨細胞是主要細胞。
沉等人，2013	老鼠	6 × 10 6人半月板祖細胞	12周	關節(jié)內注射 hMeSPC 顯著誘導更多的新組織形成和細胞外基質 (ECM) 沉積。
奧庫羅等人。2013	老鼠	5 × 10 6 個同基因 MSC、輕微不匹配 MSC 和主要不匹配 MSC	8周	再生半月板在輪廓、細胞結構、基質染色和II型膠原免疫染色方面與正常半月板不同。
洪等人。 2010	兔子	2 × 10 6人骨髓間充質干細胞	12周	間充質干細胞似乎可以增強半月板的再生，盡管在半月板中觀察到的間充質干細胞太少，無法解釋半月板的再生。

干細胞移植治療半月板損傷臨床案例研究

MSCs用于半月板修復的臨床實驗只有兩個（表2）。一項是一名32歲女性的病例報告，另一項是一項多中心、隨機、雙盲對照研究，招募了55名內側半月板損傷的受試者。

時間	研究型	納入標準	注射	觀察時間及評價指標	結果
帕克等人, 2013	病例報告	32歲，女性	混合注射富含血小板的血漿、氯化鈣和低劑量自體脂肪間充質干細胞（術后14天）；富含血小板的血漿和氯化鈣（術后 28 天）	視覺模擬評分 (VAS) 評分和 MRI（術后3個月）	患者癥狀改善，重復核磁共振顯示撕裂的半月板幾乎完全消失
范斯內斯等人，2012	多中心、隨機、雙盲對照研究	55 名受試者患有內側半月板損傷	A組：骨髓間充質干細胞（5×107）、人血清白蛋白、透明質酸鈉、血漿；B組：骨髓間充質干細胞（1.5×108）；C組：透明質酸鈉	VAS評分和 MRI（術后12 個月）	在接受間充質干細胞治療后，患有骨關節(jié)炎變化的患者中，疼痛減輕的比例較高。

自體脂肪間充質干細胞治療半月板損傷

據(jù)報道，一名32歲女性的內側半月板出現(xiàn)2級撕裂并接受了自體脂肪MSCs治療。抽脂當天和術后3天、7天進行關節(jié)腔注射，再用CaCl2注射PRP和透明質酸（1mL）以與第一天相同的方式注射。術后14天進行富含血小板血漿、氯化鈣和低劑量地塞米松的混合注射。術后28天注射富含血小板的血漿和氯化鈣。隨訪3個月后，患者報告疼痛明顯減輕。她的視覺模擬評分（VAS）評分顯著降低，MRI顯示半月板“幾乎完全修復”。

骨髓間充質干細胞治療半月板損傷

已進行了一項多中心、隨機、雙盲對照研究。從七個醫(yī)療中心招募了總共55名內側半月板損傷的受試者，并隨機分為三組。A組腔內注射含有5×10⁷個骨髓間充質干細胞、人血清白蛋白、透明質酸鈉和血漿的骨髓間充質干細胞復合物；B組腔內注射含有1.5×10⁸的骨髓間充質干細胞復合物間充質干細胞；C組半月板切除術后7天腔內注射透明質酸鈉作為對照。骨髓間充質干細胞來自骨髓庫。半月板體積在術后12個月通過半定量MRI分析，增長大于15%被認為是陽性。

結果顯示，A組24%的患者和B組6%的患者呈陽性生長，而C組沒有患者出現(xiàn)陽性生長，說明腔內注射骨髓間充質干細胞可促進半月板再生。此外，同樣患有軟骨退變的患者在接受間充質干細胞治療后疼痛明顯減輕；對照組患者癥狀沒有明顯緩解。這被認為是循證醫(yī)學的一級證據(jù)。

討論：目前，雖然關節(jié)鏡下半月板部分切除術是治療半月板損傷的主要方法，但組織工程和間充質干細胞治療半月板損傷的新技術也開始了初步的臨床探索。

臨床研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞治療半月板損傷的機制包括：

• 1、MSCs可以直接分化成纖維軟骨細胞；
• 2、間充質干細胞自身可提供大量細胞因子和信號因子，增強細胞活力和細胞增殖，減少細胞凋亡；
• 3、間充質干細胞可以遷移到損傷部位進行廣泛的增殖和抗炎。

結論

幾項研究表明，間充質干細胞療法在促進半月板再生和修復方面表現(xiàn)出顯著的功效。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除了作為具有多向分化能力的種子細胞外，MSCs還可以通過自分泌或旁分泌信號傳導分泌細胞因子或生長因子?.?在干細胞的調控下，包括TGF-β、IGF-1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和成纖維細胞生長因子（FGF）在內的細胞因子水平增加了數(shù)百倍。

同時，間充質干細胞可以通過旁分泌調節(jié)多種抗炎細胞因子，如白細胞介素（IL）-10、TGF-β和前列腺素E2來抑制損傷引起的炎癥，從而為半月板愈合提供適當?shù)奈h(huán)境。間充質干細胞可以在半月板修復過程中產(chǎn)生滑膜組織，為半月板提供更多的營養(yǎng)。

目前，大量臨床前研究表明，體內注射間充質干細胞治療半月板損傷是一種安全、可靠、高效的半月板損傷修復方法。

參考資料：Dai TY, Pan ZY, Yin F. In Vivo Studies of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Meniscus Injury. Orthop Surg. 2021 Dec;13(8):2185-2195. doi: 10.1111/os.13002. Epub 2021 Nov 8. PMID: 34747566; PMCID: PMC8654668.

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