間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是一種獨特的出生后多能干細(xì)胞群，存在于各種成人、圍產(chǎn)期和胎兒組織中。雖然MSCs的存在是在大約150年前由Cohnheim提出的，但在1970年代，它們在骨髓中被明確鑒定并被Friedenstein命名為骨髓基質(zhì)干細(xì)胞 (BMSCs) 。隨后，進(jìn)一步證明MSCs具有免疫特權(quán)，具有強(qiáng)大的自我更新、多能分化和免疫調(diào)節(jié)/抗炎能力。
由于MSCs的這些獨特特性，它們已被廣泛探索為一種潛在的基于細(xì)胞的再生療法，用于治療心肌梗塞等多種疾病，如炎癥性腸病、癌癥、青光眼、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和口腔頜面部疾病。由衰老、各種類型的環(huán)境和遺傳因素、創(chuàng)傷和全身性疾?。ɡ缣悄虿『鸵浦参锟顾拗鞑?nbsp;(GVHD)）引起的皮膚病是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的主要公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚病潛力的臨床研究進(jìn)展
目前，由于復(fù)雜的原因和我們對其發(fā)病機(jī)制的了解有限，這些皮膚病的治療選擇有限。在過去的十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞的療法正在成為治療各種皮膚疾病的新范式。在這篇綜述中，我們將討論我們目前對間充質(zhì)干細(xì)胞的功能和作用機(jī)制的理解，以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚疾病中的潛在應(yīng)用。
間充質(zhì)干細(xì)胞的表征
MSCs可以很容易地從人類供體中分離出來，并在體外快速擴(kuò)增，而不會喪失其主要生物學(xué)特性。迄今為止，MSCs已從各種類型的組織中分離出來，例如骨髓、脂肪組織、骨骼肌、滑膜、牙髓、胎盤, 臍帶血, 臍帶, 牙齦, 羊膜, 臍帶沃頓氏膠和皮膚。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠體外分化成成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞的能力(圖1(a)）。除了這些基本特性外，MSCs還具有強(qiáng)大的自我更新和免疫調(diào)節(jié)/抗炎功能，但由于它們表達(dá)高水平的HLAI類分子、HLAII類分子的缺失和T細(xì)胞而具有免疫特權(quán)共刺激分子B7-1、B7-2、CD40或CD40L，從而使MSCs可耐受同種異體T細(xì)胞和新鮮分離的同種異體自然殺傷 (NK) 細(xì)胞（圖1(b)）。
(a) 自我更新和多能分化功能。(b) 低免疫原性。(c) 通過旁分泌或細(xì)胞外囊泡轉(zhuǎn)移生物活性物質(zhì)。(d) 免疫調(diào)節(jié)特性。
間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性：間充質(zhì)干細(xì)胞對各種類型的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞具有有效的免疫調(diào)節(jié)作用（圖1(d)）。
間充質(zhì)干細(xì)胞的營養(yǎng)旁分泌效應(yīng)：越來越多的證據(jù)支持這樣一種觀點，即?MSCs通過旁分泌一組具有廣泛生物學(xué)功能的營養(yǎng)因子在各種病理環(huán)境下發(fā)揮其治療作用（圖1(c)）。
間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡：細(xì)胞釋放細(xì)胞外囊泡?(EV)?作為細(xì)胞間通訊平臺之一。EVs主要根據(jù)其直徑進(jìn)行分類，包括凋亡小體（1-5μm）、微泡（MV；500-1000nm）和外泌體（30-200nm）。EVs廣泛分布于體液中，分泌于細(xì)胞培養(yǎng)上清液中，富含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等成分。外泌體通過形成多泡體與質(zhì)膜融合后釋放，而MV通過直接從質(zhì)膜脫落釋放（圖1（c））。
間充質(zhì)干細(xì)胞在治療皮膚病中的應(yīng)用
由于強(qiáng)大的再生潛力和營養(yǎng)性旁分泌作用，MSCs及其衍生產(chǎn)品正在成為一系列疾病的有希望的治療方法，包括炎癥性皮膚病。通過搜索ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，確定了49項間充質(zhì)干細(xì)胞治療皮膚病的臨床試驗。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療哪些皮膚疾病具有臨床應(yīng)用價值
白癜風(fēng)：白癜風(fēng)和斑禿?(AA)?是常見的慢性和復(fù)發(fā)性自身免疫性皮膚病，其特征是皮膚上出現(xiàn)白斑?(白癜風(fēng))?和頭皮上的禿斑?(AA)，因為黑色素細(xì)胞?(MC)?的選擇性破壞。
最近，朱等人發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者表現(xiàn)出高水平的PTEN表達(dá)，這可能導(dǎo)致黑素細(xì)胞受損。此外，研究表明，MSCs可通過靶向抑制PTEN/PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞凋亡，這可能有助于MSCs對白癜風(fēng)的治療作用。
在最近的一項研究中，23名白癜風(fēng)患者接受了自體黑素細(xì)胞移植治療，這表明自體黑素細(xì)胞的移植效率可能通過病灶周圍浸潤的CD8+T細(xì)胞活性來預(yù)測。同時，結(jié)果表明真皮間充質(zhì)干細(xì)胞（DMSCs）能顯著抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的皮膚歸巢活性，提示DMSCs可同時用于提高自體黑素細(xì)胞治療白癜風(fēng)的移植效率和療效。
大皰性表皮松解癥：先前已證明成功使用造血細(xì)胞移植?(HCT)?可治療患有RDEB的兒科患者，這是一種由COL7A1基因突變導(dǎo)致功能性VII型膠原蛋白的產(chǎn)生失活而引起的頑固性遺傳性水皰性皮膚病。幾條證據(jù)表明，MSCs增強(qiáng)了HCT移植物對小兒RDEB的治療效果，部分原因在于其內(nèi)在的免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)特性和對C7產(chǎn)生的恢復(fù)作用。
幾項臨床試驗表明，同種異體MSCs的皮內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥對隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥具有治療作用。
光老化：光老化是指與紫外線輻射?(UVR)?暴露相關(guān)的皮膚老化。鄭等人報道成功使用MSC和MSC衍生的條件培養(yǎng)基?(CM)?通過刺激膠原蛋白和TGF-?β的表達(dá)、增加皮膚厚度和降低MMP和IL-6的表達(dá)。此外，MSCs和MSC-CM可以減少UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，上調(diào)抗氧化反應(yīng)元件?(ARE)，增加SOD和GSH-Px活性，并減弱丙二醛的上調(diào)，所有這些都有利于限制光老化過程。
銀屑?。?/strong>銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性自身免疫性疾病，其特點是Th1/Th17和Th2細(xì)胞因子之間的不平衡。
坎帕納蒂等人表明，從銀屑病皮膚損傷中分離出的MSCs表現(xiàn)出抑制T細(xì)胞增殖和活化的能力受損，這可能歸因于它們分泌細(xì)胞因子的能力下降。進(jìn)一步的研究表明，銀屑病的微環(huán)境可以促進(jìn)MSCs表達(dá)促炎和血管生成因子，從而促進(jìn)銀屑病皮損的發(fā)展。另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過降低血管生成和促炎介質(zhì)的局部水平和抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥反應(yīng)以及DC介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞的活化和分化來減輕銀屑病皮膚損傷。銀屑病患者皮損中的間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，不僅導(dǎo)致表皮異常增厚，而且通過增加EDIL3、AMOT和ECM的表達(dá)導(dǎo)致真皮微血管形成/血管生成。
此外，陳等人記錄了用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2例尋常型銀屑病患者導(dǎo)致4或5年的緩解。這些發(fā)現(xiàn)表明，用來自健康供體的自體MSC或同種異體MSC替代銀屑病皮膚病變中的常駐MSC，值得進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，以開發(fā)安全有效的間充質(zhì)干細(xì)胞的銀屑病治療方法。
目前，ClinicalTrials.gov中列出了8項間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的臨床試驗。
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系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關(guān)的皮膚表現(xiàn)：由于其強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎特性，MSCs已被廣泛探索作為自身免疫性皮膚?。ㄈ缙ぜ⊙祝―M）和斑禿（AA））以及各種系統(tǒng)性自身免疫/自身炎癥性疾病（如系統(tǒng)性硬化癥）的有前景的治療藥物。SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡?(SLE)?和伴有嚴(yán)重皮膚表現(xiàn)?(AA)?的移植物抗宿主病?(GVHD)?。
已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗來評估MSCs在治療自身免疫性疾病相關(guān)皮膚表現(xiàn)方面的療效。例如，Guiducci等人報道靜脈輸注自體間充質(zhì)干細(xì)胞可改善SSc患者的血管形成、恢復(fù)血流并減少皮膚壞死。
劉等人報道MSCs的全身輸注顯著減輕了SLE的嚴(yán)重程度，這可以通過減輕蛋白尿和低補(bǔ)體血癥來證明。此外，孫等人報道稱，在全身輸注來自HLA不同家族成員的同種異體MSC后，SLE患者的疾病活動指數(shù)在6個月內(nèi)降低了一半。
專家共識發(fā)布！已有1500多例紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療
對于GVHD患者，研究表明，HCT以及骨髓消融后全身輸注MSC，顯著降低移植后6個月急性和慢性GVHD的發(fā)生率。
此外，異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植在治療耐藥DM患者中似乎是安全有效的。關(guān)于AA的治療，一些臨床試驗表明，運用ADSC-CM或ADSC可以增加頭發(fā)的密度和厚度。
目前，ClinicalTrials.gov中列出了8項間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥的臨床試驗。
皮膚潰瘍：MSCs對慢性皮膚潰瘍（如壓瘡、放射性皮膚潰瘍、糖尿病皮膚潰瘍和麻風(fēng)皮膚潰瘍）的治療效果已在臨床前研究和臨床試驗中進(jìn)行了評估。關(guān)于壓力性潰瘍的治療，MSCs促進(jìn)小鼠潰瘍愈合，這可能是由于減少了氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、血管損傷和ER應(yīng)激以及誘導(dǎo)脂肪生成分化和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的再生。
最近幾項臨床研究報告了MSCs對慢性皮膚潰瘍的治療作用。例如，在一項針對2名放射性皮膚潰瘍患者的研究中，自體MSC移植實現(xiàn)了潰瘍表面的完全上皮化。從機(jī)制上講，MSCs通過激活PI3K/AKT信號通路促進(jìn)新血管形成和上皮再形成，從而促進(jìn)輻射誘發(fā)的皮膚潰瘍的愈合。
在另一項對22名患有慢性足底潰瘍的麻風(fēng)病患者進(jìn)行的研究中，21名患者在接受hAMMSC-CM治療后潰瘍性病變有所改善。
最后，在一項針對53名患有嚴(yán)重FontaineII-IV糖尿病足潰瘍癥狀的患者以及不同程度的下肢動脈異常的研究中，血管成形術(shù)后移植hUCB-MSC增加了新生血管形成，同時潰瘍完全或進(jìn)行性愈合。
目前，基于MSC治療皮膚潰瘍的注冊臨床試驗有21項，其中糖尿病足潰瘍臨床試驗12項。
特應(yīng)性皮炎：特應(yīng)性皮炎?(AD)?是一種典型的異常T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫疾病，其特征是Th2和Th1/Th17之間的顯著失衡，特別是在早期階段，而在慢性階段出現(xiàn)混合的Th1/Th2模式。AD患者皮膚的MSCs顯示出一組Th1/Th17細(xì)胞因子上調(diào)，而Th2細(xì)胞因子下調(diào)，這表明MSCs的失調(diào)也可能與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
在一項臨床試驗中，hUCB-MSCs在治療中度至重度特應(yīng)性皮炎方面的安全性和有效性已得到驗證。
目前，ClinicalTrials.gov中列出了2項MSC治療特應(yīng)性皮炎的注冊臨床試驗。
皮膚傷口和燒傷：傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，涉及各種細(xì)胞類型和生物活性分子之間的多層綜合相互作用，而該過程中的任何異常變化都可能導(dǎo)致傷口愈合受損，例如異常疤痕形成。在過去的二十年里，不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞已被廣泛探索為一種潛在的再生療法，通過多種作用模式促進(jìn)正常和異常皮膚傷口愈合，例如促進(jìn)炎癥消退、血管化、遷移和上皮細(xì)胞增殖細(xì)胞、基質(zhì)重塑和細(xì)胞凋亡抑制。
例如，自體MSC的移植導(dǎo)致豬皮膚傷口幾乎完全愈合。張等人表明人牙齦來源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (GMSCs) 的全身給藥通過促進(jìn)再上皮化、血管生成和再生M2巨噬細(xì)胞極化來促進(jìn)小鼠全層皮膚傷口愈合。
瘢痕疙瘩和疤痕：瘢痕疙瘩是一種皮膚病，其特征是過度的膠原蛋白沉積到細(xì)胞外基質(zhì)?(ECM)?中，而其發(fā)病機(jī)制在很大程度上仍是未知的。幾條證據(jù)表明具有異常表型的MSC及其在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中的特殊炎癥生態(tài)位的潛在作用。最近的研究表明，MSC衍生的外泌體的應(yīng)用還可以通過miRNA的水平轉(zhuǎn)移來防止瘢痕形成，從而抑制成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞。
耶茨等人表明，MSCs與成纖維細(xì)胞的共同移植可以使基質(zhì)產(chǎn)生正?；?，從而減輕肥厚性瘢痕形成。此外，轉(zhuǎn)基因過表達(dá)TGF- β3的BMSCs在減少兔皮膚傷口模型中瘢痕組織的形成方面表現(xiàn)出明顯的效果。
最近，已進(jìn)行臨床試驗以評估MSCs對剖宮產(chǎn)皮膚疤痕或痤瘡疤痕形成的抗疤痕作用。
挑戰(zhàn)與前景
迄今為止，越來越多的臨床前和臨床研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞的療法對多種疾病的有益作用，包括各種自身免疫性和炎癥性皮膚病。然而，在間充質(zhì)干細(xì)胞的再生療法的臨床轉(zhuǎn)化中面臨著幾個重大挑戰(zhàn)。
主要挑戰(zhàn)之一可能是由于各種內(nèi)在和外在因素引起的MSCs的異質(zhì)性，其治療效果的巨大差異。從本質(zhì)上講，不同的組織來源、年齡和健康狀況（利基因素）會影響MSCs的特性和功能。在外部，分離、培養(yǎng)和離體擴(kuò)增條件也會影響MSCs的性質(zhì)和生物學(xué)功能。
因此，確定合適的MSCs供體和組織來源并優(yōu)化分離和離體擴(kuò)增條件以獲得數(shù)量和質(zhì)量一致的可擴(kuò)展MSC產(chǎn)品至關(guān)重要。在下游應(yīng)用過程中，細(xì)胞遞送的劑量、途徑、時間和頻率等許多因素可能會顯著影響間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的療效。
結(jié)論：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是非造血干細(xì)胞，具有自我更新、多能分化、強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力，因此在組織修復(fù)和再生中發(fā)揮重要作用。大量臨床和臨床前研究表明，MSCs在治療組織炎癥和免疫疾病（包括炎癥性皮膚?。┓矫婢哂袧撛趹?yīng)用價值。
參考資料：
Yanyun Li, Ziyu Ye, Weiqin Yang, Qunzhou Zhang, Jincheng Zeng, “An Update on the Potential of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Cutaneous Diseases”, Stem Cells International, vol. 2021, Article ID 8834590, 18 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/8834590
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