銀屑病是一種常見的皮膚病，影響約1%–3%的人口，造成巨大的醫(yī)療、社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。銀屑病涉及多個器官，常合并肥胖、糖尿病、血脂異常和高血壓。由于降脂藥和抗糖尿病藥物對銀屑病有益，代謝異?？赡茉阢y屑病中起致病作用。

銀屑病不僅僅是皮膚病，而是一種全身性疾病，與肥胖、糖尿病和代謝綜合征等代謝性疾病并存。銀屑病的炎癥級聯(lián)影響整個機(jī)體的新陳代謝，炎癥的持續(xù)影響可能引發(fā)深刻的新陳代謝變化。代謝異?？捎绊懠膊〉陌l(fā)生、發(fā)展、療效和預(yù)后，代謝失調(diào)影響銀屑病的機(jī)制為開發(fā)有效的臨床診斷、治療監(jiān)測和進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)基于代謝的新治療靶點(diǎn)提供了巨大的潛力。

以往的研究表明，代謝紊亂表現(xiàn)為銀屑病患者血液循環(huán)和受累皮膚中的葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)水平異常。這些代謝變化可以獨(dú)立發(fā)生，也可以依賴發(fā)生。新陳代謝與銀屑病角朊細(xì)胞之間的聯(lián)系如圖1所示。盡管銀屑病的代謝組學(xué)變化已廣為人知，但其潛在機(jī)制尚不清楚。

本綜述重點(diǎn)探討各種代謝紊亂對銀屑病的影響及其治療銀屑病的方法。

葡萄糖代謝

糖代謝不僅為細(xì)胞功能提供ATP，而且是脂質(zhì)和非必需氨基酸合成的重要碳源，從而支持細(xì)胞的持續(xù)生長。多項(xiàng)研究表明銀屑病與糖代謝異常有關(guān)。

血液循環(huán)中葡萄糖水平的變化：大量流行病學(xué)研究表明，銀屑病容易引發(fā)2型糖尿病，且銀屑病的嚴(yán)重程度與2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。此外，牛皮癬患者的血糖水平明顯高于健康人。

一項(xiàng)大型隊列研究表明，銀屑病會增加罹患2型糖尿病的可能性，這可能是由促炎因素介導(dǎo)的，而且這種區(qū)別并不局限于老年人，也見于較年輕的年齡組。同樣，薈萃分析顯示，糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征的風(fēng)險更高，尤其是在嚴(yán)重銀屑病患者中。

2型糖尿病的主要致病因素是胰島素抵抗。有證據(jù)表明炎癥因素對胰島素抵抗的發(fā)展有貢獻(xiàn)。在銀屑病中，激活的骨髓樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23和IL-12，促進(jìn)Th22、Th17和Th1細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生，包括干擾素-γ (IFN-γ)、IL-1、IL-6、IL-12、IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。這些促炎細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)，這種現(xiàn)象被稱為“炎癥皮膚行進(jìn)”。這些促炎因子的釋放可引發(fā)慢性全身炎癥，從而導(dǎo)致肥胖、高血壓、胰島素抵抗和代謝綜合征。

銀屑病皮膚的葡萄糖代謝：在銀屑病病變中，角質(zhì)形成細(xì)胞的特點(diǎn)是高水平的葡萄糖代謝和乳酸產(chǎn)生。除了紫外線引起的皮膚增生或傷口愈合過程中，銀屑病病變還表現(xiàn)出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）表達(dá)水平升高。在銀屑病樣疾病的小鼠模型中，抑制GLUT1可減少炎癥和表皮增生。

最近的研究表明，CD147通過與GLUT1相互作用上調(diào)葡萄糖攝取，從而增強(qiáng)糖酵解活性并加劇銀屑病的炎癥。

脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜雙層的主要成分，而且在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和炎癥等多種生物過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。銀屑病患者的血脂異?；疾÷矢哂趯φ战M。對幾項(xiàng)橫斷面研究和病例對照研究的回顧表明，銀屑病與血脂異常顯著相關(guān)，這由這兩種疾病之間的正相關(guān)性證明（比值為1.04至5.55）。

此外，血脂異常的發(fā)生率與銀屑病的嚴(yán)重程度有關(guān)（輕度銀屑病的比值為1.10至3.38，重度銀屑病的比值為1.36–5.55）。

目前的證據(jù)表明，銀屑病皮損中的炎癥介質(zhì)可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而通過擾亂脂肪代謝誘發(fā)血脂異常。越來越多的證據(jù)表明，血脂異常是導(dǎo)致牛皮癬的重要危險因素，會使現(xiàn)有病例惡化，并強(qiáng)調(diào)了減肥在改善超重人群的牛皮癬嚴(yán)重程度方面的潛在益處。

氨基酸代謝

循環(huán)中氨基酸水平改變：與健康人相比，銀屑病患者血漿中23種氨基酸上調(diào)（包括必需氨基酸和支鏈氨基酸），14種氨基酸下調(diào)（包括谷氨酰胺、半胱氨酸和天冬酰胺）。支鏈氨基酸 (BCAA)，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，可通過激活mTORC1增強(qiáng)氧化應(yīng)激和炎癥。

皮膚病變中氨基酸含量改變：除了循環(huán)系統(tǒng)之外，銀屑病患者和健康人皮膚中的氨基酸水平也不同。銀屑病患者皮膚中的谷氨酰胺水平低于正常健康個體的皮膚。相反，銀屑病患者皮膚中的LAT1（L 型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 1）水平升高。谷氨酰胺水平低可能是由于消耗增加，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加。

治療銀屑病的方法有哪些？

01

抗糖尿病藥物對銀屑病的益處

噻唑烷二酮類（TZD）：多項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 已證明TZD治療銀屑病的益處，尤其是吡格列酮。TZD是一類重要的過氧化物酶體增殖激活受體-γ (PPAR-γ) 激動劑，被廣泛用作治療糖尿病的胰島素增敏劑?？诜粮窳型广y屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI) 評分較基線 (PASI 75) 改善≥75%。

安全性方面，吡格列酮治療不會增加肝轉(zhuǎn)氨酶升高、體重增加、疲勞和惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率。這些證據(jù)表明吡格列酮對銀屑病是安全有效的。PPARγ激活劑誘導(dǎo)銀屑病改善的潛在機(jī)制可以歸因于抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和皮膚炎癥，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化，并通過降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平同時增加HDL水平來改善血脂狀況（表格1）。

藥品	牛皮癬的治療效果	機(jī)制
噻唑烷二酮類 (TZD)	吡格列酮可改善銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù) (PASI) 評分，同時降低甘油三酯、脂肪酸和LDL水平；它還可增加HDL水平。	抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增生、皮膚炎癥、刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化。
基于GLP-1的療法	GLP-1RA的使用可以改善牛皮癬癥狀，并導(dǎo)致體重減輕，改善內(nèi)臟脂肪分布，并抑制脂肪因子活性。	GLP-1RA作用包括減少銀屑病病變內(nèi)的γ、δ和T細(xì)胞以及抑制IL-17分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)。
二甲雙胍	二甲雙胍的使用可有效改善牛皮癬病變和身體質(zhì)量指數(shù) (BMI)。	二甲雙胍具有胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活 AMPK 抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。
SGLT2i	使用SGLT2i治療會增加患牛皮癬的風(fēng)險。	SGLT2i治療會導(dǎo)致水和電解質(zhì)水平失衡，從而引發(fā)皮膚干燥癥，同時還會損害尿酸排泄并促進(jìn)其在皮膚中的積聚。

基于GLP-1的療法：胰高血糖素樣肽1 (GLP-1) 受體激動劑和二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑是有效的降血糖藥。GLP-1是一種調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的腸促胰島素激素，而DPP-4是GLP-1的降解酶，通過激活GLP-1來降低血糖水平。研究表明，GLP-1受體激動劑 (GLP-RA) 可通過直接或間接的免疫調(diào)節(jié)作用改善銀屑病癥狀，從而產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。

二甲雙胍：二甲雙胍是一種合成雙胍類藥物，被廣泛用作治療2型糖尿病的口服降糖藥。臨床數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來緩解牛皮癬。二甲雙胍發(fā)揮胰島素增敏作用和抗炎特性，并通過激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，劑量反應(yīng)分析證實(shí)了二甲雙胍在糖尿病性銀屑病患者中的安全性。

02

降脂藥物對銀屑病的益處

多項(xiàng)研究表明降脂藥物對治療牛皮癬有好處（見下文）。他汀類藥物和貝特類藥物是臨床實(shí)踐中治療血脂異常最常用的藥物。

他汀類藥物：他汀類藥物是一種膽固醇合成抑制劑。多項(xiàng)研究表明他汀類藥物具有降低LDL水平和降低PASI評分的潛力。

他汀類藥物對銀屑病的治療作用是通過降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)的，氟伐他汀和辛伐他汀是通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進(jìn)而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發(fā)揮抗炎作用的。

美伐他汀和阿托伐他汀均能抑制NF-kB活化，從而抑制TNF-a和趨化因子等炎癥因子的釋放（表格2）。

藥品	治療效果	機(jī)制
他汀類藥物	他汀類藥物能夠有效降低LDL 水平并降低PASI評分。	氟伐他汀和辛伐他汀通過抑制銀屑病中趨化因子CCL20的釋放，進(jìn)而抑制CCL20與CCR6的相互作用而發(fā)揮抗炎作用； 美伐他汀和阿托伐他汀通過抑制NF-kB的活化，從而抑制TNF-a等炎癥因子及趨化因子的釋放。
纖維酸類藥物	使用氯貝特可有效降低循環(huán)甘油三酯水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，并減少表皮毛細(xì)血管增生。	機(jī)制尚不明確。

纖維酸類藥物：貝特類藥物是PPARα的激活劑，可降低甘油三酯、LDL和VLDL的循環(huán)水平，同時增加HDL。此外，貝特類藥物可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控減輕炎癥。纖維酸類藥物對銀屑病的益處尚未得到充分研究。一項(xiàng)針對兩名患有高甘油三酯血癥的銀屑病患者的研究表明，每日服用750毫克氯貝特可降低循環(huán)甘油三酯水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和真皮毛細(xì)血管增生。

03

干細(xì)胞技術(shù)在治療銀屑病中的潛力

目前銀屑病的常規(guī)治療尚無有效的根治方法，而隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一種新型的治療手段——干細(xì)胞療法，有望突破免疫性疾病的治療瓶頸，為銀屑病治療提供新的解決辦法。

在干細(xì)胞治療銀屑病的臨床研究中，目前已有五個項(xiàng)目通過國家衛(wèi)健委備案。

2022年8月5日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院在Nature子刊《signal transduction and targeted therapy》發(fā)表間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病最新臨床研究結(jié)果。

本研究在國際上首次完成采用人臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞（UMSCs）治療銀屑病的1/2a期單臂臨床研究（注冊臨床試驗(yàn)號 NCT03765957）。

研究發(fā)現(xiàn)：同種異體UMSCs的移植對銀屑病患者安全且部分有效，尤其對女性銀屑病患者；較低水平的基線Treg細(xì)胞數(shù)量預(yù)示著更好的治療反應(yīng)，可能是UMSCs有效治療銀屑病的預(yù)測因素。

本項(xiàng)臨床研究證實(shí)了人臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞在銀屑病治療中的有效性、安全性，并探討了其可能的作用機(jī)制，為未來銀屑病治療開辟了嶄新的醫(yī)療新技術(shù)，開拓了銀屑病治療新方向，代表著中國銀屑病的干細(xì)胞臨床研究領(lǐng)域新的突破。

2024年，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科牽頭的《干細(xì)胞在銀屑病研究領(lǐng)域和臨床試驗(yàn)的專家共識》在國際雜志Aging and disease在線發(fā)表。該共識為國際首部指導(dǎo)干細(xì)胞在銀屑病治療領(lǐng)域中的共識，來自美國、英國、瑞典、印度等干細(xì)胞研究領(lǐng)域及皮膚科領(lǐng)域的專家參與制定，以期更好地指導(dǎo)干細(xì)胞合理、安全、有效地用于銀屑病的治療。

該共識明確了銀屑病治療常用的干細(xì)胞類型、干細(xì)胞治療銀屑病的方法、劑量和途徑，以及干細(xì)胞治療銀屑病的臨床評價。

此外，此共識還規(guī)范了干細(xì)胞及其相關(guān)產(chǎn)品的采集、制備、保存和質(zhì)量控制過程，為銀屑病干細(xì)胞治療領(lǐng)域提供了最新的具體參考標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐指南。

干細(xì)胞針對銀屑病可能有以下優(yōu)點(diǎn)：

①對適應(yīng)性免疫和固有免疫都有較強(qiáng)的免疫抑制作用，阻止免疫細(xì)胞對皮膚的損傷，從病因上干預(yù)銀屑??；

②干細(xì)胞分泌的活性因子和多種有效成分，可以重建皮膚免疫微環(huán)境，具有抑制炎癥、調(diào)控免疫的效果；

③干細(xì)胞具有自我修復(fù)功能，針對銀屑病導(dǎo)致的皮膚損害所產(chǎn)生的皮疹、紅斑、皮屑、瘙癢等癥狀有良好的改善作用；

④干細(xì)胞可以修復(fù)因受損導(dǎo)致的皮膚損害，并促進(jìn)新的健康皮膚的產(chǎn)生。

04

其他治療

調(diào)整飲食習(xí)慣：研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整飲食習(xí)慣可改善銀屑病癥狀。周等研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可導(dǎo)致IL-1、IL-6、TNF-α增多，促進(jìn)銀屑病的發(fā)展。咪喹莫特誘發(fā)的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可激活T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，尤其影響腸道通透性，并可激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞過度增殖，甚至誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞活化，加劇銀屑病進(jìn)展。

因此，對于肥胖的銀屑病患者來說，健康飲食可以改善肥胖和銀屑病癥狀。健康的飲食習(xí)慣包括低熱量飲食、地中海飲食和無麩質(zhì)飲食。此外，強(qiáng)烈建議銀屑病患者戒煙戒酒，積極進(jìn)行定期體育鍛煉。上述生活方式可以增強(qiáng)藥物干預(yù)的療效，促進(jìn)銀屑病的長期緩解。

減肥手術(shù)：研究結(jié)果顯示，減肥手術(shù)可改善銀屑病患者的癥狀，因?yàn)樗苡行Ы档蚑細(xì)胞的炎癥活性，改善胰島素敏感性，從而減輕與銀屑病相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)。Egeberg等人的研究表明，接受減肥手術(shù)的人患牛皮癬的風(fēng)險顯著降低。然而，仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來更全面地驗(yàn)證這種治療方法。

總結(jié)

在銀屑病中，銀屑病皮損和血漿中糖酵解和谷氨酰胺代謝增強(qiáng)以及脂肪酸組成改變導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和炎性細(xì)胞因子分泌。代謝改變與MTORC信號通路和轉(zhuǎn)錄因子（如HIF和S6K1）的激活有關(guān)。因此，MTORC1可以作為治療銀屑病的靶點(diǎn)。未來治療銀屑病的主要方向如下：

• 一、在傳統(tǒng)藥物治療中，糖尿病藥物和降脂藥物包括TZD、GLP-1 RA、二甲雙胍、他汀類和貝特類藥物，它們可以改善代謝水平和銀屑病癥狀。

• 二、隨著近年來，干細(xì)胞技術(shù)高速發(fā)展，為難以根治的銀屑病的治療開辟了嶄新的應(yīng)對技術(shù)，開拓了銀屑病的治療新方向，干細(xì)胞有望被用作治療銀屑病的新方法。

• 三、臨床上，控制代謝性疾病是銀屑病治療效果的提升，有些情況下，僅通過局部治療或局部光療，甚至無需全身干預(yù)，即可顯著改善銀屑病病情。

因此，對于伴有代謝性疾病的銀屑病患者，應(yīng)實(shí)施代謝治療與銀屑病主要治療相結(jié)合的綜合治療方案，以銀屑病治療為主，輔以代謝治療和生活方式改變，實(shí)現(xiàn)銀屑病的整體、全面治愈。

參考資料：Liang, Y., Wang, Y., Peng, A., Li, J., & Zhang, K. (2024). Molecular mechanisms and drug therapy of metabolism disorders in psoriasis. Journal of Dermatological Treatment, 35(1). https://doi.org/10.1080/09546634.2024.2375580

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