目前，全球有數(shù)千萬人患有阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病。不幸的是，隨著世界人口老齡化，許多此類疾病的發(fā)病率將繼續(xù)上升，預(yù)計(jì)到2050年將增加一倍以上。盡管對疾病發(fā)病機(jī)制的研究和理解日益深入，但目前只有少數(shù)治療方法可用，而且所有這些治療方法都只能提供短暫的益處。因此，迫切需要開發(fā)新的疾病改良療法來預(yù)防或減緩這些使人衰弱的疾病的發(fā)展。

越來越多的臨床前研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 移植可能為神經(jīng)退行性疾病提供一種有希望的新治療方法。雖然最初對這一策略的興奮主要集中在使用NSC來替換退化的神經(jīng)元，但最近的研究表明神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子變化是治療效果的主要機(jī)制。

在這篇簡短的評論中，我們將討論最近的研究，該研究考察了神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病模型中為受疾病影響的神經(jīng)元群和突觸提供營養(yǎng)支持的能力。然后，我們還將討論在基于神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)退行性疾病療法轉(zhuǎn)化為潛在臨床試驗(yàn)之前仍然存在的一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

神經(jīng)干細(xì)胞是治療神經(jīng)退行性疾病的可行方法嗎？

研究人員最初假設(shè)神經(jīng)干細(xì)胞可能只能作為涉及相對局灶性神經(jīng)變性的疾病的治療方法進(jìn)行實(shí)際開發(fā)。例如，以黑質(zhì)致密部內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元丟失為主要特征的PD是開發(fā)神經(jīng)元替代范例的絕佳候選疾病。

雖然這種方法的發(fā)展不斷推進(jìn)，但事實(shí)證明神經(jīng)元替代的概念比最初預(yù)期的要復(fù)雜得多。例如，移植的干細(xì)胞需要在成人大腦中存活，并從較小的初始注射部位遷移到目標(biāo)區(qū)域。然后，它們需要高保真度地分化為適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元亞型，例如多巴胺能神經(jīng)元。也許最具挑戰(zhàn)性的是，這些移植的細(xì)胞隨后需要投射到適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)神經(jīng)元并形成適當(dāng)?shù)耐挥|連接。

在PD領(lǐng)域，這導(dǎo)致大多數(shù)研究轉(zhuǎn)而將細(xì)胞移植到多巴胺能神經(jīng)支配的目標(biāo)紋狀體，而不是患病神經(jīng)元通常所在的黑質(zhì)。對于表現(xiàn)出更廣泛的病理和多個(gè)大腦區(qū)域不同神經(jīng)元亞型丟失的其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D），這種神經(jīng)元替代模式變得更具挑戰(zhàn)性。那么神經(jīng)干細(xì)胞怎樣才能成為這些更復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病的合理療法呢？

正如我們將要討論的，最近的研究表明，在臨床前模型中，神經(jīng)干細(xì)胞移植后最顯著的恢復(fù)可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)系統(tǒng)介導(dǎo)的。事實(shí)上，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞分化為支持性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞型（如星形膠質(zhì)細(xì)胞），這些亞型可以產(chǎn)生關(guān)鍵的生長因子來影響突觸可塑性和神經(jīng)元功能，并調(diào)節(jié)腦血管化和能量，可能在功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用（圖1）。

最初，許多人嘗試使用NSC進(jìn)行神經(jīng)元替換，理論認(rèn)為神經(jīng)元分化（神經(jīng)元；綠色）后的細(xì)胞將與宿主神經(jīng)回路（藍(lán)色）整合，以替換在AD、PD 或其他神經(jīng)退行性疾病過程中死亡的神經(jīng)元。然而，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的工作已被證明具有挑戰(zhàn)性，結(jié)果喜憂參半。最近的研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的內(nèi)源性分泌（中間，橙色）或遺傳過度表達(dá)（右，紫色）可能為基于NSC的治療方法提供替代且可能更有前景的方法。分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的移植NSC能夠增加突觸可塑性，增強(qiáng)長期增強(qiáng)作用，并促進(jìn)神經(jīng)元存活，從而共同改善認(rèn)知和運(yùn)動能力。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和潛在治療方法

從發(fā)現(xiàn)第一個(gè)神經(jīng)營養(yǎng)因子——神經(jīng)生長因子 (NGF) 開始，半個(gè)多世紀(jì)前，研究人員已經(jīng)確定了大約50種此類因子，它們可以影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生長、存活和穩(wěn)態(tài)功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)研究最突出的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (GDNF) 和胰島素樣生長因子1 (IGF-1)。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在人類和嚙齒動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有高度表達(dá)），研究表明這些因素在樹突棘的生長和穩(wěn)定、突觸可塑性、長期增強(qiáng)、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活以及學(xué)習(xí)和記憶中起著關(guān)鍵作用。

許多最常見的神經(jīng)退行性疾病都存在神經(jīng)元和突觸丟失、認(rèn)知障礙和炎癥等共同問題，這使得研究人員推測，基于神經(jīng)營養(yǎng)的療法可能能夠成功治療這些使人衰弱的疾病。然而，如果通過外周給藥，許多神經(jīng)營養(yǎng)因子無法有效穿過血腦屏障，而直接注射神經(jīng)營養(yǎng)肽或通過基因療法過度表達(dá)迄今為止都表現(xiàn)出重大的缺點(diǎn)和挑戰(zhàn)。由于NSC能產(chǎn)生多種神經(jīng)營養(yǎng)因子并能廣泛遷移，許多研究小組開始研究將其用作神經(jīng)營養(yǎng)因子的潛在運(yùn)載載體。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的最常見病因，僅在美國就有超過500萬人受其影響。阿爾茨海默病的特征是記憶和認(rèn)知能力逐漸喪失，導(dǎo)致無法進(jìn)行日?；顒?，最終導(dǎo)致死亡。盡管阿爾茨海默病在100多年前就已流行并首次被發(fā)現(xiàn)，但目前仍沒有針對阿爾茨海默病的疾病改良療法，目前批準(zhǔn)的藥物只能提供輕微的癥狀緩解，而不能顯著改變疾病的進(jìn)程。

從病理學(xué)上講，AD的特征是廣泛的突觸和神經(jīng)元丟失、炎癥，以及兩種標(biāo)志性蛋白質(zhì)聚集體（稱為斑塊），由β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 和過度磷酸化的tau組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

目前流行的關(guān)于AD的理論認(rèn)為，由于過量產(chǎn)生或清除受損而導(dǎo)致的淀粉樣蛋白聚集，會引發(fā)一系列病理級聯(lián)事件，包括tau過度磷酸化、炎性神經(jīng)膠質(zhì)增生以及突觸和神經(jīng)元丟失。

盡管AD病理遍布整個(gè)大腦，但某些對學(xué)習(xí)和記憶很重要的區(qū)域（如海馬體、內(nèi)嗅皮層和基底前腦）受到的影響比其他區(qū)域更嚴(yán)重。重要的是，在AD患者和動物模型中觀察到神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)減少和神經(jīng)營養(yǎng)因子軸突運(yùn)輸受損，這可能在突觸和神經(jīng)元丟失中發(fā)揮重要作用。因此，恢復(fù)這些丟失的神經(jīng)營養(yǎng)因子是一個(gè)有吸引力的治療目標(biāo)，尤其是考慮到神經(jīng)營養(yǎng)因子在突觸可塑性、神經(jīng)元健康以及學(xué)習(xí)和記憶中的作用已得到充分證實(shí)。

2009年，加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)和行為學(xué)系和記憶障礙和神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究所證明NSCs在AD小鼠模型中提供神經(jīng)營養(yǎng)支持的潛在益處。3xTg-AD小鼠除了突觸缺陷和認(rèn)知能力受損外，還會出現(xiàn)淀粉樣蛋白和tau病理變化，我們利用3xTg-AD小鼠發(fā)現(xiàn)，將小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞雙側(cè)移植到老年3xTg-AD小鼠的海馬中可挽救海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶。

我們還進(jìn)一步證實(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞移植改善了海馬突觸密度，為認(rèn)知能力的改善提供了潛在的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。有趣的是，淀粉樣蛋白和tau的水平在NSC移植后沒有變化，這表明神經(jīng)干細(xì)胞移植可能針對的是AD神經(jīng)元功能障礙的下游方面，但也意味著這種方法可能會給已有大量病理變化的患者帶來益處。

一項(xiàng)體外研究還觀察到了更多證據(jù)，支持使用NSC來產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子并克服AD病理，該研究表明，經(jīng)過改造以產(chǎn)生高水平BDNF、GDNF或IGF-1的NSC能夠挽救淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元毒性并增強(qiáng)膽堿能功能。綜合這些體內(nèi)和體外結(jié)果，已經(jīng)開始為基于神經(jīng)干細(xì)胞的AD療法奠定基礎(chǔ)，旨在恢復(fù)受疾病病理嚴(yán)重影響的大腦區(qū)域中丟失的神經(jīng)營養(yǎng)因子信號傳導(dǎo)。

然而，在將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)之前，顯然需要進(jìn)一步開展工作，包括在適當(dāng)?shù)腁D小鼠模型中測試人類NSC。可能面臨的重大挑戰(zhàn)是確定產(chǎn)生高水平這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的臨床級NSC，或者確定安全的方法來對NSC進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生這些神經(jīng)營養(yǎng)因子。

神經(jīng)營養(yǎng)因子和帕金森病

帕金森病是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，其特征是運(yùn)動功能受損?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出標(biāo)志性的運(yùn)動表型，包括震顫、運(yùn)動緩慢或過度僵硬以及難以發(fā)起運(yùn)動。不幸的是，多達(dá)70%的PD患者在患病期間還會患上帕金森病癡呆癥 (PDD)。雖然左旋多巴等PD療法比目前用于治療AD的療法有效得多，但目前還沒有針對PD的疾病改良療法，左旋多巴療法的有效性通常會隨著時(shí)間的推移而降低，并導(dǎo)致越來越嚴(yán)重的副作用。

從病理學(xué)角度來看，帕金森病的特征是黑質(zhì)中多巴胺 (DA) 神經(jīng)元的損失，黑質(zhì)是中腦核，投射到紋狀體，在運(yùn)動的啟動和控制中起著不可或缺的作用。

因此，紋狀體表現(xiàn)出DA神經(jīng)支配的急劇喪失。在大多數(shù)情況下，帕金森病的另一個(gè)特征是標(biāo)志性蛋白質(zhì)聚集體（路易氏體）的積累，這種聚集體由突觸前蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白組成，聚集成不溶性神經(jīng)元內(nèi)含物。

由于PD中神經(jīng)元丟失的相對局部性，該疾病被認(rèn)為是干細(xì)胞治療的理想候選對象，目的是使用神經(jīng)干細(xì)胞來替換死亡和垂死的多巴胺能神經(jīng)元。

一些研究探討了將過表達(dá)GDNF或其他神經(jīng)營養(yǎng)素的NSCs單獨(dú)移植到脊髓灰質(zhì)炎動物模型中可能產(chǎn)生的有效療法。

• 其中一項(xiàng)研究使用了類似的帕金森病病變模型，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)GDNF的小鼠NSCs可防止黑質(zhì)中DA神經(jīng)元的退化，并減少行為障礙。為了將這些早期努力轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)。
• Clive Svendsen及其同事領(lǐng)導(dǎo)的一系列研究還考察了經(jīng)修飾以過度表達(dá)各種神經(jīng)營養(yǎng)素的胎源性人類NSCs是否能夠保護(hù)DA神經(jīng)元并挽救運(yùn)動障礙。在其中一項(xiàng)研究中，該研究小組發(fā)現(xiàn)，移植過表達(dá)IGF-1或GDNF的人類NSCs足以挽救脊髓灰質(zhì)炎大鼠病變模型的運(yùn)動表型。此外，表達(dá)IGF-1和GDNF的神經(jīng)干細(xì)胞移植均可減少黑質(zhì)中內(nèi)源性DA神經(jīng)元的喪失。

有趣的是，盡管表達(dá)IGF-1的NSCs存活率明顯高于表達(dá)GDNF的NSCs，但經(jīng)兩種生長因子修飾的NSCs都能帶來同等的行為恢復(fù)和神經(jīng)元存活率。此外，只有表達(dá)GDNF的NSCs才會使細(xì)胞周圍紋狀體中的DA神經(jīng)元纖維得以保留或恢復(fù)，這表明GDNF影響行為的機(jī)制可能比IGF更適合治療開發(fā)。

在第二項(xiàng)研究中，作者在非人靈長類動物的帕金森病模型中僅使用了表達(dá)GDNF的細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在病理較輕的動物中進(jìn)行移植后，疾病的嚴(yán)重程度略有改善，而且這種移植與移植物周圍多巴胺能纖維的增加有關(guān)。

綜上所述，多巴胺細(xì)胞死亡動物模型的證據(jù)無疑支持神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生NSC可用于治療PD。

神經(jīng)營養(yǎng)因子和亨廷頓氏病

亨廷頓氏病是一種顯性遺傳的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動功能受損，最終導(dǎo)致死亡。亨廷頓氏病是由亨廷頓氏病基因內(nèi)三聯(lián)體重復(fù)DNA序列的擴(kuò)增引起的，該擴(kuò)增導(dǎo)致產(chǎn)生一種突變蛋白，其中含有擴(kuò)大且致病的多聚谷氨酰胺束。

亨廷頓氏病癥狀通常在35-40歲左右開始出現(xiàn)，并持續(xù)進(jìn)展，最終導(dǎo)致在癥狀出現(xiàn)后15-20年死亡。病理學(xué)上，亨廷頓氏病患者表現(xiàn)出神經(jīng)元和突觸丟失，影響紋狀體的中等棘狀GABA能中間神經(jīng)元，但隨著病情的進(jìn)展，也會導(dǎo)致皮質(zhì)和其他大腦區(qū)域的退化。

鑒于亨廷頓氏病最初發(fā)生的區(qū)域特異性退化，研究人員推測NSC移植可能提供一種可行的治療方法。

與PD和AD一樣，神經(jīng)營養(yǎng)因子在亨廷頓氏病患者大腦中的表達(dá)顯著降低。此外，研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)營養(yǎng)因子對于亨廷頓氏病神經(jīng)毒素模型中紋狀體神經(jīng)元的存活至關(guān)重要。

與在PD模型中測試的策略類似，幾個(gè)研究小組在將NSC系移植到亨廷頓氏病動物模型之前，已經(jīng)在NSC系中過度表達(dá)了神經(jīng)營養(yǎng)因子。其中一項(xiàng)研究比較了過度表達(dá)NGF或BDNF的NSC在喹啉酸損傷亨廷頓氏病模型中挽救紋狀體神經(jīng)元變性的能力。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)NGF的NSC可以挽救中等棘狀中間神經(jīng)元和膽堿能紋狀體中間神經(jīng)元，并且還能減輕炎癥跡象。有趣的是，BDNF過度表達(dá)NSC對本研究中的任何一個(gè)終點(diǎn)都幾乎沒有影響。另一個(gè)使用轉(zhuǎn)基因亨廷頓氏病模型的研究小組的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，利用GDNF過度表達(dá)NSC也得到了類似的結(jié)果。這項(xiàng)研究的作者發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)改造的NSC相比，GDNF過度表達(dá)的NSC不僅可以挽救紋狀體神經(jīng)元的丟失，而且還可以防止運(yùn)動功能下降。

綜合考慮亨廷頓氏病中神經(jīng)元丟失的區(qū)域特異性以及在臨床發(fā)作前預(yù)測疾病的能力，表明神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送可能為亨廷頓氏病提供一種有希望的潛在治療方法。

結(jié)論

本篇小型綜述中討論的研究支持了以下結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送（無論是通過內(nèi)源性產(chǎn)生還是過度表達(dá)）都可以為治療多種神經(jīng)退行性疾病提供可行的方法。

綜合起來，綜述中討論的研究已開始深入了解神經(jīng)干細(xì)胞移植作為治療多種神經(jīng)退行性疾病的潛在療法。許多神經(jīng)干細(xì)胞移植研究最初側(cè)重于替換死亡或?yàn)l死細(xì)胞，然而，越來越多的研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)營養(yǎng)支持調(diào)節(jié)可能提供許多額外的重要益處。

雖然仍存在許多挑戰(zhàn)和問題，但本綜述中詳述的工作帶來了希望，即神經(jīng)干細(xì)胞移植有朝一日可能為這類破壞性的神經(jīng)退行性疾病提供真正的疾病改良療法。

參考資料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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