概述：1型糖尿病 (DM) 是兒童中最常見(jiàn)的慢性代謝疾病之一。該疾病與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致自身耐受性喪失和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞破壞胰腺β細(xì)胞。調(diào)節(jié)β細(xì)胞穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持最佳血糖控制以及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)展至關(guān)重要。外源性胰島素和口服降糖藥無(wú)法實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法解決1型糖尿病的核心病理。

本報(bào)告描述了一名17歲女性患者的病例，該患者的血糖水平波動(dòng)且糖基化血紅蛋白高，對(duì)常規(guī)療法沒(méi)有反應(yīng)。在接受兩次基于細(xì)胞的治療后，一年內(nèi)，血糖得到最佳控制，抗胰島素抗體呈陰性?；颊吣軌蛲Ｖ故褂靡葝u素，至今未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)?；颊哒w健康狀況有所改善，現(xiàn)在已擺脫與她之前的糖尿病狀態(tài)相關(guān)的任何癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 具有免疫調(diào)節(jié)和促血管生成特性，可能有助于阻止β細(xì)胞破壞。此外，MSC可以保留殘留的β細(xì)胞質(zhì)量并促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生。這些細(xì)胞能夠分化為對(duì)葡萄糖有反應(yīng)的胰島素分泌細(xì)胞，使其成為治療和預(yù)防1型糖尿病并發(fā)癥的理想候選者。

介紹

1型糖尿病 (DM) 是兒童中最常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝疾病之一。它是一種自身免疫性疾病，特征是胰島細(xì)胞破壞，主要由免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性β細(xì)胞抗原發(fā)生反應(yīng)引起。胰腺β細(xì)胞破壞最終導(dǎo)致絕對(duì)胰島素缺乏。遺傳和環(huán)境因素以及免疫機(jī)制紊亂被認(rèn)為是1型糖尿病的病因。

傳統(tǒng)上，T1DM的治療采用胰島素療法，根據(jù)定期血糖監(jiān)測(cè)調(diào)整胰島素類(lèi)型和劑量。然而，這些藥物在預(yù)防糖尿病酮癥酸中毒等并發(fā)癥方面作用不大，因?yàn)樗鼈儧](méi)有解決該疾病的核心病理。

研究表明，使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的細(xì)胞療法可誘導(dǎo)胰腺胰島素分泌細(xì)胞再生。這些細(xì)胞還能抑制針對(duì)新形成的β細(xì)胞的免疫反應(yīng)，而這些β細(xì)胞又能夠在改變的免疫環(huán)境中存活。

以下病例報(bào)告描述了MSCs在治療對(duì)常規(guī)療法反應(yīng)不滿意的T1DM中的應(yīng)用。

利用自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的案例報(bào)告

患者12歲時(shí)，首次出現(xiàn)腹痛和排尿頻率增加。她多次暈厥，這歸因于全身無(wú)力。在反復(fù)出現(xiàn)上述癥狀后，醫(yī)生建議她進(jìn)行常規(guī)檢查以檢測(cè)是否患有糖尿病。在注意到空腹、餐后和隨機(jī)血糖水平不規(guī)律后，醫(yī)生建議患者進(jìn)行檢查以檢測(cè)是否有抗胰島素抗體（C肽、胰島細(xì)胞和谷氨酸脫羧酶）。患者胰島細(xì)胞抗體呈陽(yáng)性，C肽水平低（0.2ng/mL），隨后被診斷為1型糖尿病。醫(yī)生建議患者進(jìn)行胰島素治療，盡管如此，她的血糖水平仍然升高，偶爾波動(dòng)導(dǎo)致暈厥。她按照醫(yī)生的建議調(diào)整了飲食并開(kāi)始定期鍛煉，但總體健康狀況并沒(méi)有得到很大改善。15歲時(shí)，她患上了糖尿病酮癥酸中毒，因此住院一個(gè)月。由于對(duì)常規(guī)治療的結(jié)果不滿意，她隨后來(lái)到我們醫(yī)院就診，其糖化血紅蛋白 (HbA1c) 水平為11.5。

同意和倫理批準(zhǔn)

按照我們機(jī)構(gòu)采用的標(biāo)準(zhǔn)格式，在進(jìn)行細(xì)胞治療之前，我們獲得了患者的知情同意。細(xì)胞治療方案已獲得我們中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

干細(xì)胞治療1型糖尿病

計(jì)劃進(jìn)行兩次細(xì)胞療法，兩次療法之間間隔45天。在局部麻醉下，從患者自身（自體）抽吸約100mL髂嵴骨髓和50-60mL臀部脂肪組織。通過(guò)靜脈途徑移植治療有效劑量的500-5000×10⁶骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞和 400-1600×10⁶脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管部分。每次治療期間重復(fù)該程序。劑量計(jì)算基于我們中心預(yù)先設(shè)計(jì)的方案，根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重以及有無(wú)合并癥而有所不同。建議她繼續(xù)按照現(xiàn)有習(xí)慣進(jìn)行中等強(qiáng)度的鍛煉和飲食。還要求患者保存血糖圖表以觀察每次治療后的變化。

結(jié)果

[圖1和2]顯示了兩次細(xì)胞療法后的血糖水平。治療一個(gè)月后，患者的總體健康狀況、對(duì)葡萄糖的耐受性有所改善，空腹血糖總體下降。胰島素Lantus的劑量從10IU（治療前）減少到6IU，并建議她停止使用胰島素 NovaRapid。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療八個(gè)月后，患者被建議停止使用胰島素Lantus，因?yàn)樗难撬揭恢北３址€(wěn)定，HbA1c水平降至7.0。迄今為止，尚未報(bào)告排尿頻率增加或暈厥發(fā)作的投訴。一年后進(jìn)行的血液檢查顯示胰島細(xì)胞抗體測(cè)試呈陰性，C 肽水平升高（1.7ng/mL）。[圖3] 顯示了干細(xì)胞治療一年后的血糖水平。

討論

β細(xì)胞管理是治療1型糖尿病和預(yù)防全身并發(fā)癥的有效手段。間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新能力，可以靈活地長(zhǎng)成不同類(lèi)型的細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠在體內(nèi)分化產(chǎn)生β細(xì)胞（制造胰島素的胰島細(xì)胞）以及胰腺胰島細(xì)胞。

Chao等人報(bào)道，他們使用來(lái)自臍帶華通氏膠的干細(xì)胞分化出具有胰島素產(chǎn)生特性的胰腺胰島細(xì)胞簇。還報(bào)道了MSC具有再生能力，可以再生胰島細(xì)胞并逆轉(zhuǎn)至少2個(gè)月的糖尿，同時(shí)胰腺形態(tài)正常的胰島細(xì)胞有所增加。在本病例報(bào)告中，觀察到患者的空腹和餐后血糖水平逐漸降低，表明胰腺功能得到改善，這可以歸因于胰島細(xì)胞再生。這是根據(jù)細(xì)胞治療一年后進(jìn)行的胰島細(xì)胞抗體檢測(cè)陰性得出的結(jié)論。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)估了使用藥物和抗體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的作用，但尚未取得令人滿意的結(jié)果。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞具有固有的免疫調(diào)節(jié)潛力，有助于恢復(fù)體內(nèi)的免疫穩(wěn)態(tài)。間充質(zhì)干細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原反應(yīng)并糾正與B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞相關(guān)的失調(diào)。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個(gè)可能對(duì)1型糖尿病有益的重要特征是它們能夠通過(guò)趨化因子表達(dá)選擇性地遷移到損傷部位。由此發(fā)揮的抗炎作用在維持外周耐受性中起著重要作用。然而，還需要進(jìn)一步研究，以更好地了解可能決定其產(chǎn)后命運(yùn)的分泌因子的作用。

眾所周知，生活方式的改變和飲食在疾病控制中起著關(guān)鍵作用。中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致胰島素敏感性的短期和長(zhǎng)期改善，從而降低血糖水平。體育鍛煉也被證明可以改善脂蛋白譜、心血管健康并預(yù)防糖尿病引起的長(zhǎng)期并發(fā)癥。因此，除了飲食管理外，還必須教會(huì)患者將運(yùn)動(dòng)融入日常生活，以改善/維持治療后的胰島素敏感性。我們的患者遵循高纖維、低飽和脂肪和糖的飲食，并攝入最佳蛋白質(zhì)。

結(jié)論

我們的患者是已知的自身免疫性糖尿病患者。盡??管?chē)?yán)格遵循飲食、運(yùn)動(dòng)方案和胰島素治療，患者多年來(lái)血糖水平控制不佳。根據(jù)我們的觀察，在接受自體MSC治療1年后，患者在繼續(xù)飲食和運(yùn)動(dòng)方案的同時(shí)，血糖水平控制得到改善，總體健康狀況也得到改善?；颊邔?duì)胰島素的需求也逐漸減少，隨后可以停止使用胰島素。

因此，我們推測(cè)，自體MSC的給藥可能導(dǎo)致胰腺再生，并對(duì)抗胰島細(xì)胞抗體產(chǎn)生輔助免疫調(diào)節(jié)作用。在這里，我們的案例研究揭示了使用自體MSC作為難治性自身免疫性糖尿病的潛在療法。我們隨后對(duì)1型糖尿病的研究旨在通過(guò)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)在更大的群體中展示自體MSC治療的益處。

參考資料：

1. Mathis D, Vence L, Benoist C. Beta-cell death during progression to diabetes Nature. 2001;414:792–8

2. Das AK. Type 1 diabetes in India: Overall insights Indian J Endocrinol Metab. 2015;19:S31–3

3. Urbán VS, Kiss J, Kovács J, Gócza E, Vas V, Monostori E, et al Mesenchymal stem cells cooperate with bone marrow cells in therapy of diabetes Stem Cells. 2008;26:244–53

4. Effect of intensive therapy on residual beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. . A randomized, controlled trial. The diabetes control and complications trial research group Ann Intern Med. 1998;128:517–23

5. Vija L, Farge D, Gautier JF, Vexiau P, Dumitrache C, Bourgarit A, et al Mesenchymal stem cells: Stem cell therapy perspectives for type 1 diabetes Diabetes Metab. 2009;35:85–93

6. Chao KC, Chao KF, Fu YS, Liu SH. Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton’s jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type 1 diabetes PLoS One. 2008;3:e1451

7. Ezquer FE, Ezquer ME, Parrau DB, Carpio D, Ya?ez AJ, Conget PA. Systemic administration of multipotent mesenchymal stromal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:631–40

8. Harrison LC, Colman PG, Dean B, Baxter R, Martin FI. Increase in remission rate in newly diagnosed type I diabetic subjects treated with azathioprine Diabetes. 1985;34:1306–8

9. Herold KC, Hagopian W, Auger JA, Poumian-Ruiz E, Taylor L, Donaldson D, et al Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus N Engl J Med. 2002;346:1692–8

10. Lazzeri E, Peired A, Ballerini L, Lasagni LNajman S. Adult stem cells in tissue homeostasis and disease Current Frontiers and Perspectives in Cell Biology. 2012 Rijeka, Croatia InTech:379–404

11. de Girolamo L, Lucarelli E, Alessandri G, Avanzini MA, Bernardo ME, Biagi E, et al Mesenchymal stem/stromal cells: A new “cells as drugs” paradigm. Efficacy and critical aspects in cell therapy Curr Pharm Des. 2013;19:2459–73

12. Ezquer M, Arango-Rodriguez M, Giraud-Billoud M, Ezquer F. Mesenchymal stem cell therapy in type 1 diabetes mellitus and its main complications: From experimental findings to clinical practice J Stem Cell Res Ther. 2014;4:227

13. Fox JM, Chamberlain G, Ashton BA, Middleton J. Recent advances into the understanding of mesenchymal stem cell trafficking Br J Haematol. 2007;137:491–502

14. Zaharieva DP, Riddell MC. Prevention of Exercise-Associated Dysglycemia: A Case Study-Based Approach Diabetes Spectrum. 2015;28 A Publication of the American Diabetes Association:55–62

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